Sintesi del profilo di sicurezza I dati di sicurezza di elotuzumab sono stati valutati su un totale di 682pazienti con mieloma multiplo trattati con elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone (451 pazienti), con bortezomib e desametasone (103 pazienti) o pomalidomide e desametasone (128 pazienti) ed aggregati da 8 studi clinici. La maggior parte delle reazioni avverse sono state da lievi a moderate (Grado 1 o 2). La reazione avversa più grave che può manifestarsi durante il trattamento con elotuzumab è l'infezione polmonare. Le reazioni avverse più comuni (che si manifestano in > 10% dei pazienti) durante il trattamento con elotuzumab sono state: reazioni infusionali, diarrea, herpes zoster, nasofaringite, tosse, infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie superiori, linfocitopenia e peso diminuito. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate in 682 pazienti con mieloma multiplo e trattati con elotuzumab in 8 studi clinici sono presentate nella Tabella 5. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con Empliciti

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza di tutti i gradi	Frequenza diGrado 3/4
Infezioni ed infestazioni	Herpes zostera	Comune	Non comune
	Nasofaringite	Molto comune	Nessun caso segnalato
	Infezione polmonareb	Molto comune	Comune
	Infezione delle vie respiratorie superiori	Molto comune	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfocitopeniac	Molto comune	Comune
	Leucopenia	Comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario	Reazione anafilattica	Non comune	Non comune
	Ipersensibilità	Comune	Non comune
Disturbi psichiatrici	Umore alterato	Comune	Nessun caso segnalato
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune	Non comune
	Ipoestesia	Comune	Non comune
Patologie vascolari	Trombosi venosa profonda	Comune	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tossed	Molto comune	Non comune
	Dolore orofaringeo	Comune	Nessun caso segnalato
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sudorazione notturna	Comune	Nessun caso segnalato
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore toracico	Comune	Comune
	Affaticamento	Molto comune	Comune
	Piressia	Molto comune	Comune
Esami diagnostici	Peso diminuito	Molto comune	Non comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazione da infusione	Comune	Non comune

^a Il termine herpes zoster è un raggruppamento dei seguenti termini: herpes zoster, herpes orale ed infezione da herpes virus. ^b Il termine infezione polmonare è un raggruppamento dei seguenti termini: infezione polmonare, polmonite atipica, broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, polmonite micotica, polmonite influenzale e polmonite pneumococcica. ^c Il termine linfocitopenia comprende i seguenti termini: linfocitopenia e conta linfocitaria diminuita. ^d Il termine tosse comprende i seguenti termini: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse. La Tabella 6 riporta i tassi di reazioni avverse aggiustati per l'esposizione al trattamento (tutti i Gradi e Grado 3/4) nello studio clinico CA204004, condotto in pazienti con mieloma multiplo che ha confrontato il trattamento con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) ed il trattamento con lenalidomide e desametasone (N = 317). Tabella 6: CA204004 Tassi di reazioni avverse aggiustati per l'esposizione in pazienti trattati con Empliciti rispetto ai pazienti trattati con lenalidomide e desametasone [comprendente i casi di eventi multipli in tutti i pazienti trattati]

	Empliciti + Lenalidomide e Desametasone N = 318				Lenalidomide e Desametasone N = 317
	Tutti i gradi Grado 3/4				Tutti i gradi Grado 3/4
Reazione avversa	Nume ro di eventi	Tasso (tasso d'incidenza /100 anni-pazien te)	Nume ro di eventi	Tasso (tasso d'incidenza /100 anni-pazien te)	Nume ro di eventi	Tasso (tasso d'incidenza /100 anni-pazien te)	Nume ro di eventi	Tasso (tasso d'incidenza /100 anni-pazien te)
Diarrea	303	59,2	19	3,7	206	49,3	13	3,1
Piressia	220	43,0	8	1,6	116	27,7	10	2,4
Affaticamento	205	40,0	33	6,4	145	34,7	26	6,2
Tossea	170	33,2	1	0,2	85	20,3	-	-
Nasofaringite	151	29,5	-	-	116	27,7	-	-
Infezione delle vie respiratorie superiori	129	25,2	2	0,4	95	22,7	4	1,0
Linfocitopeniab	90	17,6	65	12,7	57	13,6	31	7,4
Cefalea	88	17,2	1	0,2	40	9,6	1	0,2
Infezione polmonarec	80	15,6	54	10,5	54	12,9	34	8,1
Leucopenia	70	13,7	19	3,7	65	15,5	21	5,0
Herpes zosterd	51	10,0	5	1,0	24	5,7	3	0,7
Dolore orofaringeo	45	8,8	-	-	17	4,1	-	-
Peso diminuito	44	8,6	4	0,8	20	4,8	-	-
Sudorazione notturna	31	6,1	-	-	12	2,9	-	-
Dolore toracico	29	5,7	2	0,4	12	2,9	1	0,2
Trombosi venosa profonda	26	5,1	18	3,5	12	2,9	7	1,7
Ipoestesia	25	4,9	1	0,2	12	2,9	-	-
Umore alterato	23	4,5	-	-	8	1,9	-	-
Ipersensibilità	10	2,0	-	-	4	1,0	1	0,2

^a Il termine tosse comprende i seguenti termini: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse. ^b Il termine linfocitopenia comprende i seguenti termini: linfocitopenia e conta linfocitaria diminuita. ^c Il termine infezione polmonare è un raggruppamento dei seguenti termini: infezione polmonare, polmonite atipica, broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, polmonite micotica, polmonite influenzale e polmonite pneumococcica. ^d Il termine herpes zoster è un raggruppamento dei seguenti termini: herpes zoster, herpes orale ed infezione da herpes virus. La Tabella 7 riporta i tassi di reazioni avverse (tutti i Gradi e Grado 3/4) aggiustati per l'esposizione al trattamento nello studio clinico CA204125, condotto in pazienti con mieloma multiplo che ha confrontato il trattamento con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (N = 60) ed il trattamento con pomalidomide e desametasone (N = 55). Tabella 7: CA204125 Tassi di reazioni avverse aggiustati perl'esposizione in pazienti trattati con Empliciti rispetto ai pazienti trattati con pomalidomide e desametasone [comprendente i casi di eventi multipli in tutti i pazienti trattati]

	Empliciti + Pomalidomide e Desametasone N = 60				Pomalidomide e Desametasone N = 55
	Tutti i gradi Grado 3/4				Tutti i gradi Grado 3/4
Reazioni Avverse	Nume ro di eventi	Tasso (tasso di incidenza/ 100 anni-pazie nte)	Nume ro di eventi	Tasso (tasso d'incidenza /100 anni-pazien te)	Nume ro di eventi	Tasso (tasso d'incidenza /100 anni-pazien te)	Nume ro di eventi	Tasso (tasso d'incidenza /100 anni-pazien te)
Tossea	12	25,2	1	2,1	9	26,2	-	-
Nasofaringite	12	25,2	-	-	10	29,1	-	-
Infezione delle vie respiratorie superiori	9	18,9	-	-	10	29,1	1	2,9
Leucopenia	13	27,3	9	18,9	3	8,7	2	5,8
Linfocitopeniab	10	21,0	6	12,6	1	2,9	1	2,9
Infezione polmonarec	6	12,6	4	8,4	9	26,2	8	23,3
Herpes zosterd	5	10,5	-	-	3	8,7	-	-
Reazione da infusione	2	4,2	1	2,1	1	2,9	-	-
Dolore toracico	2	4,2	-	-	1	2,9	-	-
Sudorazione notturna	1	2,1	-	-	-	0,0	-	-
Ipoestesia	1	2,1	-	-	1	2,9	-	-
Umore alterato	1	2,1	-	-	1	2,9	-	-

^a Il termine tosse comprende i seguenti termini: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse. ^b Il termine linfocitopenia comprende i seguenti termini: linfocitopenia e conta linfocitaria diminuita. ^c Il termine infezione polmonare è un raggruppamento dei seguenti termini: infezione polmonare, polmonite atipica, broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, polmonite fungina, polmonite influenzale e polmonite pneumococcica.^d Il termine herpes zoster è un raggruppamento dei seguenti termini: herpes zoster, herpes orale, infezione da herpes virus e herpes zoster oftalmico. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni infusionali Negli studi clinici condotti in pazienti con mieloma multiplo, una reazione infusionale è stata segnalata in circa il 10% dei pazienti premedicati trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) e nel 3% dei pazienti premedicati trattati con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (N = 60) (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza delle reazioni infusionali da lievi a moderate è stata > 50% nei pazienti che non erano stati sottoposti a premedicazione. Tutte le reazioni infusionali segnalate sono state di Grado ≤ 3. Le reazioni infusionali di Grado 3 si sono manifestate nell'1% dei pazienti. Nello studio CA204004, tra i sintomi più comuni di una reazione infusionale erano compresi febbre, brividi ed ipertensione. Nel cinque percento (5%) dei pazienti è stata necessaria l'interruzione della somministrazione di Empliciti per una mediana di 25 minuti a causa della reazione all'infusione e l'1% dei pazienti ha sospeso la terapia a causa di reazioni all'infusione. Dei pazienti che hanno manifestato una reazione infusionale, il 70% (23/33) ha manifestato la reazione durante la somministrazione della prima dose. Nello studio CA204125, tutte le reazioni infusionali segnalate si sono manifestate durante il primo ciclo di trattamento e sono state di Grado ≤ 2 Infezioni L'incidenza delle infezioni, inclusa l'infezione polmonare, è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti rispetto ai controlli (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo (CA204004), sono state riportate infezioni nell'81,4% dei pazienti del gruppo di trattamento con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) e nel 74,4% dei pazienti del gruppo di trattamento con lenalidomide e desametasone (N = 317). Le infezioni di Grado 3-4 sono state rilevate rispettivamente nel 28% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e nel 24,3% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. Le infezioni fatali sono state infrequenti e sono state riportate nel 2,5% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. L'incidenza di infezione polmonare è stata più elevata nel braccio di trattamento con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone rispetto al braccio di trattamento con lenalidomide e desametasone, essendo stata riportata rispettivamente nel 15,1% vs. 11,7% dei pazienti, con esito fatale rispettivamente nello 0,6% e 0% dei casi. In uno studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo (CA204125), sono state riportate infezioni nell'65% dei pazienti del gruppo di trattamento con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (N = 60) e nel 65,5% dei pazienti del gruppo di trattamento con pomalidomide e desametasone (N = 55). Le infezioni di Grado 3-4 sono state rilevate rispettivamente nel 13,3% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone e nel 21,8% dei pazienti trattati con pomalidomide e desametasone. Le infezioni fatali (es. infezioni di Grado 5) sono state riportate nel 5% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone e nel 3,6% dei pazienti trattati con pomalidomide e desametasone. Secondi tumori primari (SPM) L'incidenza di SPM è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti rispetto ai controlli (vedere paragrafo 4.4). Nello studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo (CA204004), SPM invasivi sono stati osservati nel 6,9% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) e nel 4,1% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (N = 317). È noto che l'esposizione alla lenalidomide è associata alla comparsa di secondi tumori primari e tale esposizione è risultata prolungata nei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone rispetto a pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. Il tasso d'incidenza delle neoplasie ematologiche è risultato lo stesso nei due bracci di trattamento (1,6%). I tumori solidi sono stati riportati rispettivamente nel 2,5% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e nell'1,9% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. Il carcinoma cutaneo di tipo non melanoma è stato riportato rispettivamente nel 3,1% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e nell'1,6% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. Non sono stati segnalati eventi SPM nello studio CA204125 in pazienti trattati nel braccio di studio con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (N = 60) e 1 (1.8%) tra i pazienti trattati nel braccio con pomalidomide e desametasone (N = 55). Trombosi venosa profonda In uno studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo (CA204004), trombosi venose profonde sono state segnalate nel 7,2% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) e nel 3,8% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (N = 317). Tra i pazienti trattati con aspirina, una trombosi venosa profonda è stata segnalata nel 4,1% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (E-Ld) e nell'1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (Ld). I tassi di trombosi venosa profonda osservati nei bracci di trattamento sono risultati simili nei pazienti in profilassi con eparina a basso peso molecolare (2,2% in entrambi i bracci di trattamento); nei pazienti che avevano ricevuto antagonisti della vitamina K i tassi sono stati dello 0% nei pazienti trattati con E-Ld e del 6,7% nei pazienti trattati con Ld. Immunogenicità Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, esiste un potenziale di risposta immunitaria ad Empliciti. Dei 390 pazienti che sono stati trattati con Empliciti in quattro studi clinici e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, 72 pazienti (18,5%) sono risultati positivi al test di elettrochemiluminescenza (ECL), per anticorpi anti-farmaco sviluppati in corso di trattamento. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 19 dei 299 pazienti nel CA204004. Nella maggioranza dei pazienti, l'immunogenicità si è manifestata precocemente nel trattamento, è stata transitoria e si è risolta in 2-4 mesi. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione e esposizione-risposta, non sono emerse chiare evidenze di un nesso causale tra lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco e alterazioni del profilo farmacocinetico, di efficacia o tossicologico. Nello studio CA204125 19 pazienti (36%) dei 53 pazienti che sono stati trattati con Empliciti e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco sono risultati positivi al test di ECL per anticorpi anti-farmaco sviluppati in corso di trattamento, di cui 1 paziente è risultato persistentemente positivo. In questi 19 pazienti, la presenza di anticorpi anti-farmaco si è manifestata entro i primi 2 mesi dall'inizio del trattamento con Empliciti. In 18 (95%) di questi 19 pazienti, la presenza di anticorpi anti-farmaco si è risolta entro da 2 a 3 mesi. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 2 dei 53 pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.