Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di EFFIPREV deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di EFFIPREV debba essere interrotto. Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Non è ancora noto in che modo il rischio associato a EFFIPREV si confronti con questi prodotti a minor rischio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato ai COC, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. In considerazione della possibilità di gravi danni alla salute (vedere paragrafo 4.8), in caso di persistenza di fattori di rischio (come vene varicose, flebite in stadio avanzato e trombosi, presenza di cardiopatia, obesità, disturbi della coagulazione del sangue) è necessario valutare attentamente i possibili rischi e benefici dell’uso dei contraccettivi orali combinati prima di iniziare la terapia con Effiprev. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (<50 mcg di etinilestradiolo) hanno evidenziato che un numero di donne compreso tra 6 e 12 su 10.000 svilupperanno una TEV in un anno. Si stima che su 10.000 donne che usano un COC contenente levonorgestrel, circa 6¹svilupperanno una TEV in un anno. Dati epidemiologici limitati suggeriscono che il rischio di TEV associato a COC contenenti dienogest possa essere simile al rischio associato a COC contenenti levonorgestrel. Il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. ¹ Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso. Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). EFFIPREV è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Effiprev non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su "Fertilità, gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6. Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: • gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; • dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; • maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: • comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; • tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; • dolore acuto al torace; • stordimento grave o capogiri; • battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come "mancanza di respiro" e "tosse") sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Effiprev è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: - intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; - improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; - improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; - improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; - improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; - perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: - dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;- fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; - sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; - sudorazione, nausea, vomito o capogiri; - estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; - battiti cardiaci accelerati o irregolari. Tumori In alcuni studi è stato riportato un aumentato rischio di cancro della cervice nelle donne in trattamento a lungo termine con contraccettivi orali combinati; tuttavia rimane ancora controverso in che misura questo risultato sia da attribuire agli effetti confondenti per l’interpretazione del risultato stesso (come il comportamento sessuale, l’incidenza dell’infezione da papilloma-virus umano, ecc). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che sussiste un leggero aumento del rischio relativo (RR=1,24) di diagnosi di carcinoma della mammella nelle donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati. Tale eccesso di rischio si riduce nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento con contraccettivi orali combinati. Per maggiori informazioni vedere paragrafo 4.8. Il cancro della mammella appartiene alla famiglia dei tumori maligni tipo ormono-dipendenti. Alcune condizioni quali menarca precoce, menopausa tardiva ( dopo i 52 anni di età), lo stato di nulliparità, la presenza di cicli anovulatori ecc, sono da tempo riconosciuti come fattori di rischio per lo sviluppo del cancro mammario. Questi fattori di rischio aumentano la possibilità di effetti ormonali nella patogenesi del cancro mammario. I recettori ormonali hanno un ruolo centrale nella biologia del carcinoma della mammella. Alcuni di questi recettori ormonali inducono i fattori di crescita, come il fattore di crescita trasformante alfa (TGF-alpha). Estrogeni e progestinici influenzano la proliferazione delle cellule di carcinoma mammario. Tra gli altri questo rappresenta il razionale biologico per il trattamento farmacologico del carcinoma della mammella con recettori ormonali positivi in post-menopausa. Numerosi studi epidemiologici sulla connessione tra l’utilizzo dei contraccettivi orali combinati ed il cancro mammario riconoscono che lo sviluppo del cancro mammario nella donna di mezza età è correlato all’utilizzo precoce ed esteso dei contraccettivi orali combinati. Tuttavia questo rappresenta solo uno dei fattori tra i possibili fattori coinvolti. In rare occasioni sono stati osservati tumori epatici benigni e molto raramente tumori epatici maligni nelle donne che hanno assunto contraccettivi orali nel lungo termine. In casi isolati questi tumori hanno provocato emorragia addominale pericolosa per la vita della paziente. La possibilità di neoplasia epatica deve essere considerata come diagnosi differenziale in presenza di forte dolore nella parte superiore dell’addome, epatomegalia o segni indicativi di emorragia intraddominale. Aumenti delle ALT Durante studi clinici in pazienti trattate per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir - con o senza ribavirina, aumenti delle transaminasi (ALT) maggiori di 5 volte rispetto al limite superiore della norma (ULN) sono stati significativamente più frequenti in donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, quali i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Altre condizioni Se nell’anamnesi personale o familiare della paziente è presente ipertrigliceridemia, l’uso di contraccettivi orali combinati può aumentare il rischio di sviluppo di pancreatite. Sebbene l’aumento della pressione sanguigna rappresenti un evento comune nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, gli innalzamenti pressori clinicamente rilevanti costituiscono un evento raro. Tuttavia, se si sviluppa ipertensione durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati, il trattamento deve essere interrotto e deve essere instaurata una terapia antipertensiva appropriata. In seguito alla positiva risoluzione dello stato ipertensivo, sarà possibile riprendere il trattamento con i contraccettivi orali combinati, qualora il medico lo ritenga clinicamente opportuno. Se, durante l’uso di un contraccettivi orali combinati in presenza di un preesistente stato ipertensivo, si rilevano valori pressori costantemente elevati o un significativo incremento della pressione sanguigna non risponde adeguatamente al trattamento antipertensivo, il contraccettivi orali combinati deve essere sospeso. Laddove ritenuto appropriato, l’utilizzo del contraccettivi orali combinati può essere ripreso qualora vengano registrati valori normotensivi a seguito della terapia antipertensiva. Malgrado non sia stata provata alcuna relazione causale, le seguenti patologie / condizioni peggiorano sia con l’uso di contraccettivi orali combinati sia in gravidanza: ittero colestatico e/o prurito da colestasi, calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, compromissione dell’udito causata da otosclerosi dell’orecchio medio. Se è presente epatopatia attiva o cronica, l’utilizzo di contraccettivi orali combinati deve essere sospeso fino a quando i test di funzionalità epatica saranno rientrati nella norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione dei contraccettivi ormonali. I contraccettivi orali combinati possono ridurre la tolleranza al glucosio ed aumentare la richiesta di insulina nei tessuti periferici; tuttavia, di norma, non è necessario modificare il regime terapeutico antidiabetico nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati. Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente monitorate, specialmente all’inizio dell’assunzione delle compresse. Occasionalmente può insorgere cloasma, in particolare nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di questo medicinale. L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi di angioedema. Durante l’utilizzo di contraccettivi orali combinati sono stati riportati aggravamento della depressione endogena o dell’epilessia. L’uso di estrogeni nelle ragazze può causare una chiusura prematura dell’epifisi con conseguente riduzione dell’altezza finale nell’età adulta. I composti contenenti progestinici possono presentare le proprietà antagoniste dell’aldosterone, che possono avere un impatto importante sul livello di potassio. Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l’uso di Effiprev si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Effiprev rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. I controlli medici periodici regolari sono importanti, poichè alcune controindicazioni o fattori di rischio possono manifestarsi per la prima volta durante l’utilizzo di contraccettivi orali combinati. Ridotta efficacia L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può risultare ridotta nelle seguenti circostanze: se la paziente non assume regolarmente le compresse, in presenza di vomito o grave diarrea (vedere paragrafo 4.2) o a causa di interazioni con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Anomalie del controllo del ciclo L’assunzione di contraccettivi orali può causare sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da sospensione), specialmente nei primi mesi di utilizzo. Pertanto, è opportuno procedere alla valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari solo dopo che sia stato raggiunto un equilibrio ormonale, che si verifica di norma dopo tre cicli di trattamento. Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, devono essere escluse possibili cause non ormonali, e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate, compreso eventualmente un raschiamento diagnostico, per escludere forme maligne o una gravidanza. Occasionalmente il sanguinamento da sospensione può non verificarsi affatto durante i giorni di pausa. Se le compresse sono state assunte correttamente (secondo le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2), è molto improbabile che sia in atto una gravidanza. Se il sanguinamento da sospensione non compare al termine della seconda confezione di compresse, o se la donna non ha seguito i suggerimenti sopra riportati, è necessario escludere una eventuale gravidanza prima di iniziare una nuova confezione. Interazioni metaboliche che comportano un aumento della clearance degli ormoni sessuali possono indurre emorragia da sospensione o ridurre l’azione contraccettiva (vedere paragrafo 4.5).I preparati erboristici contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere assunti in concomitanza con Effiprev, poiché possono comportare una potenziale riduzione dell’efficacia contraccettiva (vedere paragrafo 4.5). Effiprev contiene lattosio, glucosio e lecitina (di soia). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Se è allergico alle arachidi o alla soia, non usi questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ’senza sodio’.