Riepilogo del profilo di sicurezza La sicurezza degli EC/bazedoxifene è stata valutata in 4.868 pazienti postmenopausali che hanno preso parte a 5 studi di fase 3. Tra queste, 1.585 donne sono state trattate con EC 0,45 mg/bazedoxifene 20 mg e 1.241 con placebo. È stata valutata l’esposizione a lungo termine a EC/bazedoxifene per un massimo di 2 anni; 3.322 donne sono state esposte a EC/bazedoxifene per almeno 1 anno e 1.999 sono state esposte per 2 anni. L’evento avverso segnalato più comunemente è stato il dolore addominale, che si è presentato in oltre il 10% delle pazienti degli studi clinici. Raramente (meno di 1 caso ogni 1.000 pazienti) possono verificarsi eventi tromboembolici venosi seri. Elenco in formato tabulare delle reazioni avverse La tabella che segue riporta le reazioni avverse osservate con EC/bazedoxifene (n = 3.168) durante studi clinici controllati con placebo. Le reazioni avverse sono state classificate come molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100) o rare (≥ 1/10.000, <1/1.000).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza della comparsa delle reazioni avverse
	Molto comune	Comune	Non comune	Rara
Infezioni ed infestazioni		Candidiasi vulvovaginale
Patologie vascolari				Eventi tromboembolici venosi (comprese embolia polmonare, trombosi della vena retinica, trombosi venosa profonda e tromboflebite).
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Costipazione; diarrea; nausea
Patologie epatobiliari			Colecistite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari
Esami diagnostici		Trigliceridi ematici aumentati

Descrizione di determinate reazioni avverse Rischio di cancro della mammella Il rischio di cancro della mammella associato all’impiego di soli estrogeni è segnalato in diversi studi. Qualsiasi aumento di rischio per coloro che utilizzano una terapia a base di soli estrogeni è notevolmente inferiore rispetto a quello che si osserva in coloro che impiegano associazioni di estrogeno-progestinico. Il livello del rischio dipende dalla durata di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Sono presentati i risultati del maggiore studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (Million Women Study, MWS). Braccio con trattamento con soli estrogeni (ET) dello studio WHI negli Stati Uniti - rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza su 1.000 donne nel braccio del placebo in un periodo di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi aggiuntivi su 1.000 donne nel braccio ET in un periodo di 5 anni (IC al 95%)
Solo estrogeni coniugati equini
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*

*Studio WHI in donne isterectomizzate, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro della mammella Studio MWS (braccio di trattamento con solo estradiolo) - rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Casi aggiuntivi su 1.000 donne mai trattate con terapia ormonale sostitutiva in un periodo di 5 anni*	Rapporto di rischio#	Casi aggiuntivi su 1.000 donne nel braccio ET in un periodo di 5 anni (IC al 95%)
Solo estradiolo
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)

* Dato preso dai tassi basali di incidenza nei paesi sviluppati ^# Rapporto di rischio globale. Il rapporto di rischio non è costante, ma aumenta in funzione della durata di utilizzo. Rischio di cancro dell’endometrio Donne postmenopausali non isterectomizzate Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi su 1.000 donne non isterectomizzate che non utilizzano una terapia ormonale sostitutiva. Nelle donne non isterectomizzate, l’impiego di terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni non è raccomandata perché determina un aumento del rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata della terapia con solo estrogeno e della dose impiegata, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici variava tra i 5 e i 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni. DUAVIVE contiene bazedoxifene, che riduce il rischio di iperplasia dell’endometrio, che si può presentare con l’impiego di soli estrogeni (vedere paragrafo 4.4). L’iperplasia dell’endometrio potrebbe essere un precursore del cancro dell’endometrio. Cancro dell’ovaio L’impiego di terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni è stato associato a un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni, l’assunzione di un trattamento ormonale sostitutivo di 5 anni determina circa 1 diagnosi aggiuntiva su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolia venosa Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi con bazedoxifene (età media = 66,5 anni), il tasso di TEV su 1.000 anni-donna durante il periodo dello studio della durata di 3 anni è stato di 2,86 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e di 1,76 nel gruppo del placebo; durante il periodo dello studio della durata di 5 anni è stato di 2,34 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e 1,56 nel gruppo del placebo. Dopo 7 anni il tasso di TEV su 1.000 anni-donna è stato di 2,06 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e di 1,36 nel gruppo del placebo. È noto che gli estrogeni determinano un aumento del rischio di TEV (vedere paragrafo 4.4). La comparsa di tale reazione è più probabile nel primo anno di trattamento. Di seguito sono riassunti i dati provenienti dai maggiori studi randomizzati: Studi WHI, braccio di trattamento con soli estrogeni - rischio aggiuntivo di TEV su 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza su 1.000 donne nel braccio del placebo in un periodo di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi aggiuntivi su 1.000 donne nel braccio ET
Solo estrogeni orali*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)

*studio su donne isterectomizzate Rischio di ictus ischemico La terapia a base di soli estrogeni è associata a un rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte superiore. Tale rischio relativo non è dipendente dall’età o dalla durata di utilizzo, ma poiché il rischio al basale dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che assumono una terapia a base di estrogeni aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4). Il rischio aggiuntivo di ictus ischemico su un periodo di cinque anni di utilizzo è stato valutato nel corso del più grande studio randomizzato su donne isterectomizzate (WHI) di età compresa tra 50 e 59 anni. Studi WHI combinati - rischio aggiuntivo di ictus ischemico* in 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza su 1.000 donne nel braccio del placebo in un periodo di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva in un periodo di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

*non è stata effettuata alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico. Reazioni avverse segnalate durante il trattamento con EC e/o bazedoxifene in monoterapia Le reazioni avverse sono state classificate come molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rare (< 1/10.000), non note (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate durante il trattamento con EC in monoterapia.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza della comparsa delle reazioni avverse
	Comune	Non comune	Rara	Molto rara
Infezioni ed infestazioni		Vaginite
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)			Potenziamento della crescita di meningioma benigno; mastopatia fibrocistica	Ingrandimento di emangioma epatico
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità	Angioedema; reazioni anafilattiche/ana filattoidi; orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Intolleranza al glucosio	Esacerbazione della porfiria; ipocalcemia (in pazienti con malattia che può predisporre a grave ipocalcemia)
Disturbi psichiatrici		Demenza; depressione; umore alterato; variazioni della libido	Irritabilità
Patologie del sistema nervoso		Emicrania; cefalea; capogiro; nervosismo	Esacerbazione dell’epilessia	Esacerbazione della corea
Patologie dell’occhio.		Intolleranza a lenti a contatto
Patologie cardiache			Infarto miocardico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Esacerbazione dell’asma
Patologie gastrointestinali		Nausea	Pancreatite; colite ischemica; vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	Irsutismo; eruzione cutanea; prurito; cloasma		Eritema multiforme; eritema nodoso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia; crampi alla gamba
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore, dolorabilità, ingrandimento e secrezioni mammarie; leucorrea	Variazioni dell’ectropion e delle secrezioni della cervice	Dolore pelvico
Esami diagnostici	Variazioni ponderali (aumento o diminuzione)			Aumenti della pressione arteriosa

Reazioni avverse osservate durante il trattamento con bazedoxifene in monoterapia

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza della comparsa delle reazioni avverse
	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso		Sonnolenza
Patologie dell’occhio.			Trombosi della vena retinica	Disturbi della vista/Eventi oculari*
Patologie cardiache				Palpitazioni
Patologie vascolari	Vampata di calore		Trombosi venosa profonda, tromboflebite superficiale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali		Bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Orticaria, eruzione cutanea, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmi muscolari (compresi crampi alla gamba)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico
Esami diagnostici		Trigliceridi ematici aumentati, alanina amminotransferas i aumentata, aspartato amminotransferas i aumentata

*In pazienti trattate con bazedoxifene in monoterapia vi sono state segnalazioni post-marketing di eventi oculari diversi dalla trombosi della vena retinica. Tali segnalazioni comprendono acuità visiva ridotta, visione offuscata, fotopsia, difetto del campo visivo, compromissione della visione, occhio secco, edema delle palpebre, blefarospasmo, dolore oculare e tumefazione degli occhi. La natura profonda di questi eventi non è certa. Se compaiono sintomi oculari, le pazienti devono essere consigliate di rivolgersi a un medico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.