Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di DROSPIL deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di DROSPIL debba essere interrotto. In caso di TEV o TEA sospetta o accertata, l’assunzione del COC deve essere interrotta. Nel caso in cui venga iniziata una terapia anti–coagulante, si deve ricorrere a metodi contraccettivi alternativi adeguati, poiché la terapia anticoagulante (cumarinica) è teratogena. • Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come DROSPIL può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a DROSPIL, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima¹ che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6² donne che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post–parto. La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi. Numero di eventi riguardanti TEV annui per 10.000 donne Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). DROSPIL è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il rischio individuale di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi–benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se DROSPIL non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: – gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; – dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; – maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: – comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; – tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; – dolore acuto al torace; – stordimento grave o capogiri; – battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come "mancanza di respiro" e "tosse") sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). DROSPIL è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi–benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: – intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; – improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; – improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; – improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; – improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; – perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: – dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno; – fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; – sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; – sudorazione, nausea, vomito o capogiri; – estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; – battiti cardiaci accelerati o irregolari In caso di TEV sospetta o confermata o ATE, l’uso di COC deve essere interrotto. Nel caso in cui viene avviata la terapia anti–coagulante, un adeguato metodo contraccettivo alternativo deve essere iniziato poiché la terapia anticoagulante(cumarinica) è teratogena. Tumori In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro della cervice nelle donne in trattamento a lungo termine con contraccettivi orali combinati(> 5 anni); tuttavia rimane ancora controverso in che misura questo risultato sia da attribuire agli effetti confondenti per l’interpretazione del risultato stesso del comportamento sessuale e di altri fattori come l’infezione da papilloma–virus umano(HPV). Una meta–analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che sussiste un leggero aumento del rischio relativo (RR=1,24) di diagnosi di tumore della mammella nelle donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati. Tale eccesso di rischio si riduce nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento con contraccettivi orali combinati. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni d’età, il maggiore numero di diagnosi di carcinoma mammario nelle utilizzatrici attuali e recenti di contraccettivi orali combinati è basso in relazione al rischio complessivo di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono alcuna evidenza di possibile rapporto di causalità. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto ad una diagnosi più precoce del carcinoma mammario nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione di questi due fattori. Il carcinoma mammario diagnosticato nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati tende ad essere generalmente in uno stadio clinicamente meno avanzato rispetto al carcinoma diagnosticato nelle donne che non hanno mai utilizzato contraccettivi orali combinati. In rare occasioni sono stati osservati tumori epatici benigni e ancor più raramente tumori epatici maligni nelle donne che hanno assunto contraccettivi orali combinati. In casi isolati questi tumori hanno provocato emorragia intraddominale pericolosa per la vita della paziente. La possibilità di neoplasia epatica deve essere considerata come diagnosi differenziale in presenza di forte dolore nella parte superiore dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati. l’utilizzo di contraccettivi orali combinati a più alto dosaggio (50 mcg di etinilestradiolo) riduce il rischio di tumore endometriale ed ovarico. Resta ancora da confermare se tale dato risulta valido anche per i contraccettivi orali combinati a minor dosaggio. Altre condizioni La componente progestinica di Drospil è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggioranza dei casi non sono attesi aumenti dei livelli di potassio. Tuttavia, in uno studio clinico condotto in alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata trattati in concomitanza con medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono apparsi leggermente, ma non significativamente, aumentati durante la somministrazione di drospirenone. Pertanto, si raccomanda di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento in pazienti con insufficienza renale e valori basali di potassio sierico nell’intervallo superiore di normalità, in particolare durante l’uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche paragrafo 4.5. Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare positiva per l’ipertrigliceridemia possono essere più a rischio di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati Sebbene siano stati riportati piccoli aumenti della pressione sanguigna nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, gli innalzamenti pressori clinicamente rilevanti costituiscono un evento raro. Solo in questi rari casi l’immediata sospensione dell’uso del contraccettivo orale combinato appare giustificata. Se, durante l’uso di un contraccettivo orale combinato in presenza di un preesistente stato ipertensivo, si rilevano valori pressori costantemente elevati o un significativo incremento della pressione sanguigna non risponde adeguatamente al trattamento antipertensivo, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso. Laddove ritenuto appropriato, l’utilizzo del contraccettivo orale combinato può essere ripreso qualora vengano registrati valori normotensivi a seguito della terapia antipertensiva. E’ stata riportata la comparsa o il peggioramento delle seguenti condizioni sia durante la gravidanza, sia durante l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma l’evidenza di una correlazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non è definitiva: ittero e/o prurito correlato a colestasi; calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico–uremica; corea di sydenham; herpes gestazionale; perdita dell’udito correlata a otosclerosi. Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. La presenza di una disfunzione epatica acuta o cronica può rendere necessaria l’interruzione dell’uso dei contraccettivi orali combinati fino al ritorno alla normalità dei marcatori di funzionalità epatica. Una recidiva di ittero colestatico e/o prurito correlato a colestasi, verificatosi precedentemente durante la gravidanza o l’uso pregresso di steroidi sessuali, rende necessaria l’interruzione dell’uso dei contraccettivi orali combinati. Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza di una necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano contraccettivi orali combinati a basse dosi (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere monitorate con attenzione, in particolare nelle fasi iniziali di impiego dei contraccettivi orali combinati. Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato riportato peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può insorgere cloasma, in particolare nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati. Ogni compressa di colore rosa di questo medicinale contiene 44 mg di lattosio monoidrato, ed ogni compressa di colore bianco contiene 89,5 mg di lattosio anidro. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio che seguono una dieta priva di lattosio devono tenere conto di questa aliquota introdotta con l’assunzione della compressa. Esame/consulenza medica Prima di iniziare o di ricominciare il trattamento con Drospil occorre ottenere una dettagliata anamnesi medica personale (e familiare) della donna ed escludere una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione sanguigna e si deve quindi procedere ad un esame obiettivo completo tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). &EGRAVE; importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a DROSPIL rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve essere invitata a leggere attentamente il foglio illustrativo e a seguire i suggerimenti ivi riportati. La frequenza e il tipo di controlli devono essere basati sulle specifiche linee guida ed adattati alla singola paziente. Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie sessualmente trasmesse. Ridotta efficacia L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta, ad esempio, in caso di dimenticanza delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastrointestinali durante l’assunzione delle comprese attive (vedere paragrafo 4.2) o di trattamenti concomitanti con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo Con tutti i contraccettivi orali combinati si possono verificare perdite di sangue irregolari (spotting o sanguinamento di rottura), in particolare nei primi mesi di utilizzo. Pertanto, la valutazione di qualsiasi perdita ematica irregolare è significativa solo dopo un intervallo di adattamento di circa tre cicli. Se le irregolarità persistono o si verificano dopo cicli in precedenza regolari, devono essere prese in considerazione possibili cause non ormonali e applicate procedure diagnostiche adeguate per escludere la presenza di neoplasie maligne o di una gravidanza, incluso il raschiamento. In alcune donne il sanguinamento da sospensione può non verificarsi durante i giorni di assunzione delle compresse di placebo. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto correttamente, secondo le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che sia in atto una gravidanza. Tuttavia, se il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo le indicazioni nel periodo precedente alla mancata mestruazione da sospensione, oppure se si sono saltate due mestruazioni da sospensione, è necessario escludere una eventuale gravidanza prima di proseguire l’uso del contraccettivo orale combinato.