Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacocinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore) Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono contro in dicatiincludonorifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente). Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione seguente). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).Perciò,darunavir deve essere somministrato solo in associazione ad potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni sotto). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle Interazioni Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Le interazioni tra darunavir/ritonavir e i medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). La direzione della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co- somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22%	Darunavir potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose
	dolutegravir C24h ↓ 38%
	dolutegravirCmax ↓ 11%
	darunavir ↔*
	* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
Elvitegravir	elvitegravir AUC ↔	Quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno.Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir o con elvitegravir/cobicistat.Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir nonè raccomandata. La co-somministrazione di darunavir con basse dosi diritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata
	elvitegravirCmin ↔
	elvitegravirCmax ↔
	darunavir AUC ↔
	darunavirCmin 17%
	darunavirCmax ↔
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. darunavir potenziato e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno.	didanosina AUC ↓ 9%	Darunavir potenziato e didanosina può essere utillizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato assunto con cibo.
	didanosinaCmin ND
	didanosinaCmax ↓ 16%
	darunavir AUC ↔
	darunavirCmin ↔
	darunavirCmax ↔
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno.‡	tenofovir AUC ↑ 22%	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti malattie sistemiche o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
	tenofovirCmin ↑ 37%
	tenofovirCmax ↑ 24%
	#darunavir AUC ↑ 21%
	#darunavirCmin ↑ 24%
	#darunavirCmax ↑ 16%
	(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
	Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir. 200/10 mg una volta al giorno.
Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato.	Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
		Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.	efavirenz AUC ↑ 21%	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di Darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	efavirenz Cmin ↑ 17%
	efavirenz Cmax ↑ 15%
	#darunavir AUC ↓ 13%
	#darunavir Cmin ↓ 31%
	#darunavirCmax ↓ 15%
	(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
	(↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A)
Etravirina 100 mg due volte al giorno.	etravirina AUC ↓ 37%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di Darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	etravirinaCmin ↓ 49%
	etravirinaCmax ↓ 32%
	darunavir AUC ↑ 15%
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Nevirapina 200 mg due volte al giorno.	nevirapina AUC ↑ 27%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di Darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	nevirapina Cmin ↑ 47%
	nevirapina Cmax ↑ 18%
	# darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
	(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130%	Darunavir potenziato erilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
	rilpivirinaCmin ↑ 178%
	rilpivirinaCmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↔
	darunavirCmin ↓ 11%
	darunavirCmax ↔
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir †
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.	atazanavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
	atazanavirCmin ↑ 52%
	atazanavirCmax ↓ 11%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavirCmin ↔
	#darunavirCmax ↔
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mg due volte al giorno.	indinavir AUC ↑ 23%	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
	indinavirCmin ↑ 125%
	indinavirCmax ↔
	#darunavir AUC ↑ 24%
	#darunavirCmin ↑ 44%
	#darunavirCmax ↑ 11%
	Indinavir: confronto diindinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↓ 26%	Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
	#darunavirCmin ↓ 42%
	#darunavirCmax ↓ 17%
	saquinavir AUC ↓ 6%
	saquinavirCmin ↓ 18%
	saquinavirCmax ↓ 6%
	Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) -con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg duevolte algiorno.	lopinavir AUC ↑ 9%	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	lopinavirCmin ↑ 23%
	lopinavirCmax ↓ 2%
	darunavir AUC ↓ 38%‡
	darunavirCmin ↓ 51%‡
	darunavirCmax ↓ 21%‡
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg duevolte algiorno.	lopinavir AUC ↔
	lopinavirCmin ↑ 13%
	lopinavirCmax ↑ 11%
	darunavir AUC ↓ 41%
	darunavirCmin ↓ 55%
	darunavirCmax ↓ 21%
	‡ basato su valori di dose non normalizzati
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.	maraviroc AUC ↑ 305%	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato.
	maravirocCmin ND
	maravirocCmax ↑ 129%
	le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (inibizione del CYP3A)	La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato.	L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide, Flecainide, Mexiletina, Propafenone	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir potenziato.
Amiodarone, Bepridil, Dronedarone, Lidocaina (per via sistemica), Chinidina, Ranolazina		La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina per via sistemica, chinidina o ranolazina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61%	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
	digossina Cmin ND
	digossina Cmax ↑29%
	(↑digossina dovuto alla probabile inibizione dellaP-gp)
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno.	claritromicina AUC ↑ 57%	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
	claritromicinaCmin ↑ 174%
	claritromicinaCmax ↑ 26%
	#darunavir AUC↓ 13%
	#darunavirCmin ↑ 1%
	#darunavirCmax ↓ 17%
	Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir.
	(↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P- gp)
ANTICOAGULANTI
Apixaban, Dabigatran etexilato, Rivaroxaban	Non studiato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante. (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	L’uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir potenziato.	L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con darunavir potenziato.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale, Fenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno.	Carbamazepina AUC ↑ 45%	Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di Darunavir/ritonavir.
	carbamazepinaCmin ↑ 54%
	carbamazepinaCmax ↑ 43%
	darunavir AUC ↔
	darunavirCmin ↓ 15%
	darunavirCmax↔
		L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39%	Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavirpotenziato viene co-somministrato a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
	paroxetinaCmin ↓ 37%
	paroxetinaCmax ↓ 36%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavirCmin ↔
	#darunavirCmax ↔
Sertralina 50 mg una volta al giorno	sertralina AUC ↓ 49%
	sertralinaCmin ↓ 49%
	sertralinaCmax ↓ 44%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavirCmin ↓ 6%
	#darunavirCmax ↔
	In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A).
Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone	L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)
ANTIDIABETICI
Metformina	Non studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE1)	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co- somministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir co- somministrato con ritonavir).
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450)	Voriconazolo non deve essere co- somministrato con darunavirpotenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
	Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir co- somministrato con cobicistat. (inibizione degli enzimi CYP450)
Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno	ketoconazolo AUC ↑ 212%	È necessaria cautela nella somministrazione ed èraccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una cosomministrazione, la dosegiornaliera di ketoconazolo nondeve superare 200 mg
	ketoconazoloCmin ↑ 868%
	ketoconazoloCmax ↑ 111%
	#darunavir AUC ↑ 42%
	#darunavirCmin ↑ 73%
	#darunavirCmax ↑ 21% (inibizione del CYP3A)
Fluconazolo, Posaconazolo	Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Itraconazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e itraconazolo. (inibizionedel CYP3A)	È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. quando co-somministrato con darunavir potenziato. Se è necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg
Clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo.	Quando è richiesta la cosomministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
	Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. ((inibizione di CYP3A e/oglicoproteina-P)	Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavirpotenziatoè controindicata (vedi paragrafi 4.3 e 4.4)
ANTIMALARICI
Artemeter/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemeter AUC ↓ 16%	L’associazione darunavir potenziato e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
	artemeterCmin ↔
	artemeterCmax ↓ 18%
	diidroartemisinina AUC ↓ 18%
	diidroartemisininaCmin ↔
	diidroartemisininaCmax ↓ 18%
	lumefantrina AUC ↑ 175%
	lumefantrinaCmin ↑ 126%
	lumefantrinaCmax ↑ 65%
	darunavir AUC ↔
	darunavirCmin ↓ 13%
	darunavirCmax ↔
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina, Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni.	rifabutina AUC** ↑55%	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. La co-somministrazione di rifabutina e darunavir co- somministrato con cobicistat non è raccomandata.
	rifabutinaCmin ** ↑ ND
	rifabutinaCmax ** ↔
	darunavir AUC ↑ 53%
	darunavirCmin ↑ 68%
	darunavirCmax ↑ 39%
	** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolite) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve essere fatta con cautela.
Everolimus		L’impiego concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
Ticagrelor	Non studiata. La cosomministrazione di Darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.	La co-somministrazione di Darunavirpotenziato con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A).	La somministrazione concomitante di darunavirpotenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina, Risperidone, Tioridazina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con darunavir potenziato.
Lurasidone, Pimozide, Sertindolo		La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo, Metoprololo, Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi beta-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta-bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasonepropionatointranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasonepropionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavirpotenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	L’utilizzo concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasonepropionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Desametasone(sistemico)	Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A)	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A)	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B)	L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore	telaprevir AUC ↓ 35%	Non è raccomandata la cosomministrazione di darunavirpotenziato e telaprevir.
	telaprevirCmin ↓ 32%
	telaprevirCmax ↓ 36%
	darunavir AUC12 ↓ 40%
	darunavirCmin ↓ 42%
	darunavirCmax ↓ 40%
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓ 32%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavirpotenziato e boceprevir.
	boceprevirCmin ↓ 35%
	boceprevirCmax ↓ 25%
	darunavir AUC ↓ 44%
	darunavirCmin ↓ 59%
	darunavirCmax ↓ 36%
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir.
	simeprevirCmin ↑ 358%
	simeprevirCmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↑ 18%
	darunavirCmin ↑ 31%
	darunavirCmax↔
	In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericumperforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP450)	Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericumperforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
LovastatinaSimvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato. (Inibizione CYP3A)	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di darunavir potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno.	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
	atorvastatinaCmin ↑ ≈5.5-10 volte
	atorvastatinaCmax ↑ ≈2 volte
	#darunavir
Pravastatina 40 mg - dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	¶ pravastatinaCmin ND
	pravastatinaCmax ↑ 63%
	¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%II	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente lasicurezza.
	rosuvastatinaCmax ↑144%II
	II basati su dati pubblicati
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↔	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
	#darunavirCmin↔
	#darunavirCmax↔
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir potenziato. (Inibizione del CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati.
Everolimus		L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.	R(-) metadone AUC ↓ 16%	Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co-soministrazione con darunavir potenziato. Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministratoin concomitanza per un lungo periodo di tempo. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamentoin alcuni pazienti.
	R(-) metadone Cmin ↓
	15% R(-) metadone Cmax ↓ 24%
	Darunavir/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat).
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11%	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- soministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
	buprenorfinaCmin ↔
	buprenorfinaCmax ↓ 8%
	norbuprenorfina AUC ↑ 46%
	norbuprenorfinaCmin ↑ 71%
	norbuprenorfinaCmax ↑ 36%
	naloxone AUC ↔
	naloxone Cmin ND
	naloxone Cmax ↔
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Etinilestradiolo	etinilestradiolo AUC ↓ 44%β	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
	etinilestradioloCmin ↓ 62%β
	etinilestradioloCmax ↓ 32%β
Noretindrone 35 mg/1 mg una volta al giorno.	noretindrone AUC ↓ 14%β
	noretindroneCmin ↓ 30%β
	noretindroneCmax ↔β
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile	In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavirpotenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafilo tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mgin 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (Inibizione del CYP3A)	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.
Sildenafil Tadalafil
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno.	#darunavir AUC ↔	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
	#darunavirCmin↔
	#darunavirCmax↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenterale), Zolpidem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
	Se midazolam parenterale è co- somministrato con darunavirpotenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4volte.	Se darunavir potenziato è co- somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia difarlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola dimidazolam.
Midazolam (orale), Triazolam		La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

^† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (adesempio(fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.