DARUNAVIR ACCORD, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). DARUNAVIR ACCORD compresse da 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2): • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg. La scelta di iniziare un trattamento con DARUNAVIR ACCORD co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di Darunavir Accord.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P- gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò,darunavir deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavire medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co- somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la Tabella delle interazioni sotto).

Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e il clotrimazolo).

Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle Interazioni

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell'attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose
	dolutegravir C24h ↓ 38%
	Dolutegravir Cmax ↓ 11%
	darunavir ↔*
	* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
Elvitegravir	elvitegravir AUC ↔	Quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno. Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir o con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata
	elvitegravir Cmin ↔
	elvitegravir Cmax ↔
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin 17%
	darunavir Cmax ↔
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno.	didanosina AUC ↓ 9%	L’associazione di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utillizzata senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunti con cibo.
	didanosina Cmin ND
	didanosina Cmax ↓ 16%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. ‡	tenofovir AUC ↑ 22%	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
	Tenofovir Cmin ↑37%
	Tenofovir Cmax ↑24%
	#darunavir AUC ↑ 21%
	#darunavir Cmin ↑ 24%
	#darunavir Cmax ↑ 16%
	(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.	efavirenz AUC ↑ 21%	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. (vedere paragrafo 4.4).
	efavirenz Cmin ↑ 17%
	efavirenz Cmax ↑ 15%
	#darunavir AUC ↓ 13%
	#darunavir Cmin ↓ 31%
	#darunavir Cmax ↓ 15%
	(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
	(↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A)
Etravirina 100 mg due volte al giorno.	etravirina AUC ↓ 37%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	etravirina Cmin ↓ 49%
	etravirina Cmax ↓ 32%
	darunavir AUC ↑ 15%
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Nevirapina 200 mg due volte al giorno.	nevirapina AUC ↑ 27%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	nevirapinaCmin ↑ 47%
	nevirapinaCmax ↑ 18%
	# darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
	(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	rilpivirinaCmin ↑ 178%
	rilpivirinaCmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 11%
	darunavir Cmax
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co- somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.	atazanavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	atazanavir Cmin ↑ 52%
	atazanavir Cmax ↓ 11%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mgdue volte al giorno.	indinavir AUC ↑ 23%	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
	indinavir Cmin ↑ 125%
	indinavir Cmax ↔
	#darunavir AUC ↑ 24%
	#darunavir Cmin ↑ 44%
	#darunavir Cmax ↑ 11%
	Indinavir: confronto diindinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↓ 26%	Non è raccomandato associare darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir
	#darunavir Cmin ↓ 42%
	#darunavir Cmax ↓ 17%
	saquinavir AUC ↓ 6%
	saquinavir Cmin ↓ 18%
	saquinavir Cmax ↓ 6%
	Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) -con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↑ 9%	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	lopinavir Cmin ↑ 23%
	lopinavir Cmax ↓ 2%
	darunavir AUC ↓38%
	‡darunavir Cmin ↓51%
	‡darunavir Cmax ↓21%
Lopinavir/ritonavir533/133,3 mg due volte al giorno.	‡lopinavir AUC ↔
	lopinavir Cmin ↑ 13%
	lopinavir Cmax ↑ 11%
	darunavir AUC ↓ 41%
	darunavirCmin ↓ 55%
	darunavirCmax ↓ 21%
	‡ basato su valori di dose non normalizzati
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.	maraviroc AUC ↑ 305%	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir associato a basse dosi di ritonavir.
	maraviroc Cmin ND
	maraviroc Cmax ↑ 129%
	le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (inibizione del CYP3A)	La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide, Flecainide, Mexiletina, Propafenone	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir.
Amiodarone, Bepridil, Dronedarone, Lidocaina (per via sistemica), Chinidina, Ranolazina		La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridil e, dronedarone, lidocaina per via sistemica), chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61%	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
	digossina Cmin ND
	digossina Cmax ↑ 29%
	(↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno.	claritromicina AUC ↑ 57%	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
	claritromicina Cmin ↑ 174%
	claritromicina Cmax ↑ 26%
	#darunavir AUC↓ 13%
	#darunavir Cmin ↑ 1%
	#darunavir Cmax ↓ 17%
	Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir.
	(↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P- gp)
ANTICOAGULANTI
Apixaban, Dabigatranetexilato, Rivaroxaban	Non studiato. La co-somministrazione di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante. (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	L’uso di darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin a possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir.	L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI
FenobarbitaleFenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione degli enzimi CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno.	Carbamazepina AUC ↑45%	Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
	carbamazepina Cmin ↑ 54%
	carbamazepina Cmax ↑ 43%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 15%
	darunavir Cmax
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39%	Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
	paroxetina Cmin ↓ 37%
	paroxetina Cmax ↓ 36%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
Sertralina 50 mg una volta al giorno	sertralina AUC ↓ 49%
	sertralina Cmin ↓ 49%
	sertralina Cmax ↓ 44%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↓ 6%
	#darunavir Cmax ↔
Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone	L’uso concomitante di darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)	Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir)	Voriconazolo non deve essere co- somministrato con darunavir con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno	ketoconazolo AUC ↑ 212%	È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg
	ketoconazolo Cmin ↑ 868%
	ketoconazolo Cmax ↑ 111%
	#darunavir AUC ↑ 42%
	#darunavir Cmin ↑ 73%
	#darunavir Cmax ↑ 21%
	(inibizione del CYP3A)
Posaconazolo	Non studiata. Darunavir Sandoz può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Itraconazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg
clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir.	Quando è richiesta la co-somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
	Darunavir AUC 24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir co-somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina.	Se è richiesta una terapia con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. I pazienti con compromissione renale o epatica non devono assumere colchicina con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (vedi paragrafo 4.4)
ANTIMALARICI
Artemetere/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a0, 8, 24, 36, 48, e 60ore	artemetere AUC ↓ 16%	L’associazione darunavir e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
	artemetere Cmin ↔
	artemetere Cmax ↓ 18%
	diidroartemisinina AUC ↓ 18%
	diidroartemisinina Cmin ↔
	diidroartemisinina Cmax ↓ 18%
	lumefantrina AUC ↑ 175%
	lumefantrina Cmin ↑ 126%
	lumefantrina Cmax ↑ 65%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 13%
	darunavir Cmax
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina, Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni.	rifabutina AUC** ↑55%	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
	rifabutina C min** ↑ ND
	rifabutina Cmax ** ↔
	darunavir AUC ↑ 53%
	darunavir Cmin ↑ 68%
	darunavir Cmax ↑ 39%
	** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolite) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O- deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina	Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.
Everolimus		L’impiego concomitante di everolimus e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Ticagrelor	Non studiata. La cosomministrazione di Darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.	La co-somministrazione di Darunavir con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di darunavir, è previsto un aumento delle concentrazioni degli antipsicotici/neurolettici.	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Risperidone Tioridazina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir.
LurasidonePimozide Sertindolo		La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo, Metoprololo, Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta- bloccanti. (Inibizione di CYP2D6)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir è co- somministrato con questi beta- bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta- bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina,Diltiazem, Felodipina,Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	Non studiata. Ci si attende che darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a Darunavir con basse dosi di ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir con bassi dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	L’uso concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasonepropionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Desametasone(sistemico)	Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A)	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4°
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B)	L’uso concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore	telaprevir AUC ↓ 35%	Non è raccomandata la cosomministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e telaprevir.
	telaprevirCmin ↓ 32%
	telaprevirCmax ↓ 36%
	darunavir AUC12 ↓ 40%
	darunavir Cmin ↓ 42%
	darunavirCmax ↓ 40%
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓32%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e boceprevir.
	boceprevirCmin ↓ 35%
	boceprevir Cmax ↓ 25%
	darunavir AUC ↓ 44%
	darunavir Cmin ↓59%
	darunavir Cmax ↓36%
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e simeprevir.
	simeprevir Cmin ↑ 358%
	simeprevir Cmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↑ 18%
	darunavir Cmin ↑ 31%
	darunavir Cmax↔
	In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (induzione del CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A)	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno.	atorvastatina	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
	AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina
	Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina
	Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir
Pravastatina 40 mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	¶ pravastatinaCmin ND
	pravastatinaCmax ↑ 63%
	¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%II	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	rosuvastatinaCmax ↑144%II
	II basati su dati pubblicati relativia darunavir/ritonavir
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
	#darunavir Cmin↔
	#darunavir Cmax↔
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina, Sirolimus,Tacrolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati.
Everolimus		L’uso concomitante di everolimus e Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.	R(-) metadone AUC ↓ 16%	Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la co-soministrazione con darunavir/ritonavir. Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
	R(-) metadone Cmin ↓ 15%
	R(-) metadone Cmax ↓ 24%
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11%	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- somministrata con darunavir/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
	buprenorfina Cmin ↔
	buprenorfina Cmax ↓ 8%
	norbuprenorfina AUC ↑ 46%
	norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
	norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
	naloxone AUC ↔
	naloxone Cmin ND
	naloxone Cmax ↔
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo, Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno.	etinilestradiolo AUC ↓44%	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonalesostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
	etinilestradiolo Cmin ↓ 62%
	etinilestradiolo Cmax ↓ 32%
	noretindrone AUC ↓ 14%
	noretindrone Cmin ↓ 30%
	noretindrone Cmax↔
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile	In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co- somministrato con darunavir/ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Avanafil, Sildenafil
Tadalafil, Vardenafil		L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (inibizione del CYP3A)	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co- somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
Sildenafil, Tadalafil
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno.	#darunavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
	#darunavir Cmin↔
	#darunavir Cmax↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Triazolam, Zolpidem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co- somministrazione con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam
		Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con midazolam orale (vedere paragrafo 4.3); mentre, deve essere prestata cautela con la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e midazolam per via parenterale.
Midazolam	Sulla base dei dati degli altri inibitori del CYP3A, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	Se darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir è co- somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia difarlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola dimidazolam.
	Se midazolam parenterale è co- somministrato con darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.

^† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

DARUNAVIR ACCORD 600 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir (come darunavir glicolato di propilene). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 2,88 mg di giallo tramonto FCF Lacca di Alluminio (E110). Ogni compressa rivestita con film contiene 113,90 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 83,33 mg di glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.