CLARITROMICINA MY 14CPR 500MG -Interazioni

L'uso dei seguenti medicinali è strettamente controindicato a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica: Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina Sono stati riportati livelli elevati di cisapride in pazienti trattati con claritromicina e cisapride contemporaneamente. Ciò può causare prolungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache incluso tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3). È stato riportato che i macrolidi modificano il metabolismo di terfenadina con conseguente aumento dei livelli di terfenadina che è stata occasionalmente associata con aritmia cardiaca, come prolungamento del QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2-3 volte nei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e prolungamento dell'intervallo QT, che non hanno portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi. Alcaloidi dell’ergot Segnalazioni di post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta della segale cornuta caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e questi farmaci è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Midazolam orale Quando midazolam è stato somministrato in associazione con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 7 volte dopo somministrazione orale di midazolam. La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché queste statine sono metabolizzate in modo estensivo dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con la claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica che aumenta il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi. Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi anche nei pazienti che assumevano queste statine in concomitanza con claritromicina. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve prestare cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata della statina. L'uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina) può essere considerato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Effetti di altri prodotti medicinali sulla claritromicina I medicinali che sono induttori del CYP3A (per esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, Erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può portare a livelli sub-terapeutici di claritromicina che porta ad una diminuita efficacia. Inoltre, potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore CYP3A, che potrebbe essere aumentato a causa della inibizione di CYP3A da claritromicina (vedere le informazioni del prodotto pertinenti all'induttore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha comportato un aumento della rifabutina, e la diminuzione dei livelli sierici di claritromicina insieme ad un aumento del rischio di uveite. I seguenti farmaci sono noti o sospettati di alterare la concentrazione di claritromicina nel circolo; può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o di prendere in considerazione dei trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina Induttori forti del sistema citocromo P 450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina, e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e quindi abbassare i livelli plasmatici di claritromicina, mentre aumentano quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è anche microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l'effetto terapeutico desiderato può essere compromesso durante la somministrazione concomitante degli induttori di claritromicina e degli enzimi. Una riduzione del 39% dell'AUC per claritromicina e un aumento del 34% dell'AUC per il metabolita attivo 14-idrossi sono stati osservati quando la claritromicina è stata utilizzata in concomitanza con l'induttore del CYP3A4 efavirenz. In tali circostanze, potrebbe essere necessario aumentare la dose di claritromicina e monitorare la sicurezza ed efficacia. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A4 perché i livelli potrebbero essere aumentati a causa della inibizione del CYP3A4 da parte della claritromicina (vedere le informazioni del prodotto pertinenti all'inibitore del CYP3A4 somministrato). Etravirina L’esposizione alla claritromicina è stata ridotta dall’etravirina; tuttavia, la concentrazione del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, era aumentata. Dal momento che la 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il Micobacterium Avium Complex (MAC), può essere alterata l’attività complessiva nei confronti di questo patogeno, quindi per il trattamento del MAC è necessario valutare delle alternative alla claritromicina. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg/die e di claritromicina 500 mg due volte al giorno in 21 volontari sani ha portato ad aumenti nella concentrazione media di claritromicina minima allo stato stazionario (C_min) e dell'area sotto la curva (AUC) del 33% e 18% rispettivamente. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Nessun aggiustamento della dose di claritromicina è necessario. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. La C_max della claritromicina aumentata del 31%, la C_min aumentata del 182% e l'AUC è aumentata del 77% con la somministrazione concomitante di ritonavir. Un’inibizione sostanzialmente completa della formazione di 14-OH-claritromicina è stata notata. A causa della grande finestra terapeutica della claritromicina, nessuna riduzione del dosaggio dovrebbe essere necessaria in pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con danno renale, i seguenti aggiustamenti posologici devono essere considerati: Per i pazienti con CL_CR 30 a 60 ml / min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con CL_CR <30 ml / min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g / die non devono essere somministrate con ritonavir. Simili aggiustamenti del dosaggio devono essere considerati in pazienti con ridotta funzionalità renale quando il ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi di HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedi sezione sottostante, interazioni farmacologiche Bi-direzionale). Effetti della claritromicina su altri prodotti medicinali Interazioni da CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire CYP3A, e un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che potrebbe aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e avversi del farmaco concomitante. La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell'enzima CYP3A, soprattutto se il substrato di CYP3A ha uno stretto margine di sicurezza (ad esempio, carbamazepina) e/o il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Aggiustamenti del dosaggio possono essere considerati, e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A devono essere monitorati attentamente nei pazienti che ricevono contemporaneamente la claritromicina. In alternativa il trattamento con questi medicinali può essere interrotto durante quello con claritromicina. I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti o sospettati di essere metabolizzati dal stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, domperidone, alcaloidi della segale, ibrutinib, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (es. quetiapina) pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questo elenco non è esustivo. I medicinali che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato. Antiaritmici Ci sono state segnalazioni di post-marketing di torsioni di punta che si verificano con l'uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per il prolungamento del QT durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina. Sono stati riportati casi post-marketing di ipoglicemia in caso di somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, può essere coinvolta l'inibizione dell'enzima CYP3A da parte della claritromicina e può causare ipoglicemia se usata in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo La claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg/die) in soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono aumentate (C_max, AUC_{0 24}, e t_1/2 aumentato del 30%, 89% e 34%, rispettivamente), con la somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co-somministrato con claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A, e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata contemporaneamente. La co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil potrebbe probabilmente risultare in un aumento dell'esposizione dell’inibitore della fosfodiesterasi. La riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil deve essere presa in considerazione quando questi farmaci sono co-somministrati con la claritromicina. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano che vi è stato un aumento modesto ma statisticamente significativo (p ≤0,05) di teofillina in circolo o dei livelli di carbamazepina, quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose. Tolterodina La via principale del metabolismo di tolterodina è tramite l'isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme della popolazione priva di CYP2D6, il percorso individuato del metabolismo è attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo della popolazione, l'inibizione del CYP3A comporta una concentrazione sierica significativamente più alta di tolterodina. Una riduzione del dosaggio di tolterodina può essere necessaria in presenza di inibitori del CYP3A, come la claritromicina, nella popolazione di metabolizzatori lenti del CYP2D6. Triazolo- benzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam) Quando il midazolam è stato co-somministrato con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC di midazolam è aumentata 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. Se il midazolam per via endovenosa è co-somministrato con la claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per permettere un aggiustamento della dose. La somministrazione di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l'eliminazione pre-sistemica del farmaco, darà presumibilmente origine a una interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa piuttosto che per via orale. Le stesse precauzioni devono valere anche per altre benzodiazepine che sono metabolizzate dal CYP3A, tra cui il triazolam e l’alprazolam. Per le benzodiazepine che non sono dipendenti dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un'interazione clinicamente importante con la claritromicina. Ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio, sonnolenza e confusione) con l'uso concomitante di claritromicina e triazolam. È suggerito il monitoraggio del paziente, per aumento degli effetti farmacologici sul SNC. Altre interazioni tra farmaci Colchicina La colchicina è un substrato sia per CYP3A che per il trasportatore efflusso, P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina e gli altri macrolidi sono noti inibire CYP3A e PGP. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l'inibizione della Pgp e / o di CYP3A da claritromicina può portare ad una maggiore esposizione alla colchicina. La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Digossina La digossina è pensata per essere un substrato per il trasportatore di efflusso, P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando la claritromicina e la digossina vengono somministrati assieme, l'inibizione del Pgp da claritromicina può portare ad una maggiore esposizione alla digossina. Concentrazioni elevate di digossina nel siero in pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza sono stati segnalate anche nella sorveglianza post-marketing. Alcuni pazienti hanno presentato sintomi clinici compatibili con la tossicità da digossina, tra cui le aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni di digossina nel siero devono essere attentamente monitorate mentre i pazienti sono in trattamento con digossina e claritromicina simultaneamente. Zidovudina La simultanea somministrazione orale di compresse di claritromicina e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può determinare una diminuzione della concentrazione della zidovudina allo stadio stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l'assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni farmaco. Questa interazione non si verifica in pazienti pediatrici affetti da HIV che assumono la claritromicina in sospensione con zidovudina o dideossiinosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazione degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con farmaci che non si pensava fossero metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato). Sono raccomandate le determinazioni dei livelli plasmatici di questi farmaci quando somministrati in concomitanza con la claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei livelli plasmatici. Interazioni farmacologiche bi-direzionali Atazanavir Sia la claritromicina che l’atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed è evidente una interazione farmacologica bi-direzionale. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell'esposizione alla claritromicina e una diminuzione del 70% dell'esposizione al 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% nell’AUC di atazanavir. A causa della grande finestra terapeutica della claritromicina, nessuna riduzione del dosaggio dovrebbe essere necessaria in pazienti con normale funzione renale. Per i pazienti con funzione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75% utilizzando una formulazione adeguata claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere co-somministrate con inibitori delle proteasi. Calcio-antagonisti Si consiglia cautela nell'uso concomitante di claritromicina e calcio-antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (es. verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei calcio-antagonisti può aumentare a causa dell'interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono stati osservati in pazienti che assumevano claritromicina e verapamil in concomitanza. Itraconazolo Sia la claritromicina che l'itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, portando ad una interazione farmacologica bidirezionale. La claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre l'itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e claritromicina devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di effetti farmacologici aumentati o prolungati. Saquinavir Sia la claritromicina che saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed è evidente una interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina molli, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato allo stadio stazionario valori di AUC e C_max di saquinavir che erano 177% e 187% superiori a quelli osservati con solo saquinavir. I valori di AUC e C_max della claritromicina sono stati circa il 40% superiori a quelli osservati con solo claritromicina. Nessun aggiustamento della dose è richiesto quando i due farmaci sono somministrati per un tempo limitato alle dosi / formulazioni studiate. Le osservazioni degli studi di interazione farmacologica con la formulazione in capsule di gelatina molli possono non essere rappresentative degli effetti osservati con il saquinavir capsule di gelatina dura. Le osservazioni di studi di interazione farmacologica effettuati con saquinavir da solo possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia saquinavir / ritonavir. Quando saquinavir è somministrato in associazione con ritonavir, occorre tenere in considerazione gli effetti potenziali di ritonavir sulla claritromicina (vedere paragrafo 4.5: Ritonavir). I pazienti che assumono contraccettivi orali devono essere allertati che, nel caso in cui si manifesti diarrea, vomito o metrorragia, vi è la possibilità che la contraccezione non sia efficace.