Riassunto del profilo di sicurezza Cardioxane è somministrato insieme a chemioterapia con antracicline e, di conseguenza, il contributo relativo delle antracicline e Cardioxane al profilo delle reazioni avverse può non essere chiaro. La maggior parte delle reazioni avverse sono ematologiche e gastroenterologiche, principalmente anemia, leucopenia, nausea, vomito e stomatiti, così come astenia e alopecia. Gli effetti mielosoppressivi di Cardioxane possono essere additivi a quelli della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente include le reazioni avverse riportate negli studi clinici e dai dati sull’uso post-marketing. A causa della natura spontanea delle segnalazioni post-marketing, tali eventi sono elencati con frequenza "non nota" se non sono già stati individuati come reazioni dagli studi clinici. Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, le più frequenti per prime e secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni
Non comune	Infezione, sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune	Leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia, leucopenia.
Comune	Neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, granulocitopenia, aplasia midollare febbrile, conta dei leucociti diminuita
Non comune	Conta eosinofila aumentata, conta dei neutrofili aumentata, conta delle piastrine aumentata, conta dei leucociti aumentata, conta linfocitaria diminuita, conta dei monociti diminuita.
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	Reazione anafilattica, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Anoressia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Parestesia, capogiro, mal di testa, neuropatia periferica
Non comune	Sincope
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigine, infezione auricolare
Patologie cardiache
Comune	Frazione di eiezione ridotta, tachicardia
Patologie vascolari
Comune	Flebite
Non comune	Trombosi venosa, linfedema
Non nota	Embolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea, tosse, faringite, infezioni del tratto respiratorio
Non nota	Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito, stomatite
Comune	Diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia
Non comune	Gengivite, candidosi orale
Patologie epatobiliari
Comune	Transaminasi aumentate
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Alopecia
Comune	Patologia delle unghie, eritema
Non comune	Cellulite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Astenia
Comune	Infiammazione della mucosa, piressia, stanchezza, malessere, reazione in sede di iniezione (inclusi dolore, tumefazione, sensazione di bruciore, eritema, prurito, trombosi), edema
Non comune	Sete

Tabella 1 Dati studi clinici La tabella sopra mostra le reazioni avverse riportate negli studi clinici che hanno una ragionevole possibilità di un rapporto causale con Cardioxane. Questi dati sono derivati da studi clinici su pazienti con cancro in cui Cardioxane era stato usato in combinazione con chemioterapia a base di antracicline, e dove in alcuni casi è stato possibile fare riferimento a un gruppo di controllo di pazienti sottoposti a chemioterapia da sola. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia e Cardioxane (n=375): • Di questi il 76% è stato trattato per cancro mammario ed il 24% per vari tumori avanzati. • Trattamento con Cardioxane: una dose media di 1.010 mg/m² (mediana: 1.000 mg/m²) in combinazione con doxorubicina, e una dose media di 941 mg/m² (mediana: 997 mg/m²) in combinazione con epirubicina. • Trattamento chemioterapico ricevuto da pazienti trattati per cancro mammario: 45 % terapia in combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide): 17% con sola epirubicina; 14% terapia in combinazione con epirubicina 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide). Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia da sola (n=157) • Tutti sono stati trattati per cancro mammario • Trattamento chemioterapico ricevuto: 43% epirubicina come agente singolo 120 mg/m²; 33% terapia di combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide); 24% terapia in combinazione con epirubicina a 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide). Descrizione di reazioni avverse selezionate Secondi tumori maligni primari In pazienti adulti con cancro mammario è stata riportata con frequenza non comune LMA nel periodo post-marketing. Profilo di sicurezza alla massima dose tollerata La dose massima tollerata (MTD) di dexrazoxano quando somministrato come monoterapia per infusione breve ogni tre settimane per la cardioprotezione non è stata specificatamente studiata. Negli studi sul dexrazoxano come citotossico la sua MTD si è dimostrata essere dipendente dalla posologia e dallo schema di dosaggio, e varia da 3.750 mg/m²quando le infusioni brevi sono somministrate in dosi divise nell’arco di 3 giorni a 7.420 mg/m²quando sono somministrate settimanalmente per 4 settimane, con mielosoppressione ed alterazioni dei test di funzionalità epatica come fattori dose limitanti. La MTD è più bassa in pazienti che sono stati pesantemente pre-trattati con chemioterapia, ed in quelli con pre-esistente immunosoppressione (ad esempio AIDS). Le seguenti sono reazioni avverse riportate quando Cardioxane è stato somministrato a dosi vicine alla MTD: neutropenia, trombocitopenia, nausea, vomito, e un incremento dei parametri epatici. Altri effetti tossici sono stati malessere, febbre lieve, aumento della clearance urinaria del ferro e dello zinco, anemia, coagulazione del sangue anormale, aumento transitorio dei trigliceridi e dei livelli di amilasi ed una diminuzione transitoria del livello serico del calcio. Popolazione pediatrica L’esperienza sulla sicurezza nei bambini si basa principalmente su dati di letteratura relativi a studi clinici su leucemia linfoblastica acuta, linfoma non-Hodgkin, linfoma di Hodgkin e osteosarcoma e dati successivi all’immissione in commercio. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati secondi tumori maligni primari, incluse la leucemia mieloide acuta (LMA) e la sindrome mielodisplastica (SMD), in studi clinici sia nei gruppi trattati con dexrazoxano che nei gruppi di controllo. Sebbene il numero di secondi tumori maligni primari fosse più elevato nel braccio con dexrazoxano, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi. Inoltre, l’effetto a lungo termine di dexrazoxano sui secondi tumori maligni primari non è noto (non può essere stabilito sulla base dei dati disponibili) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramiteil sistema nazionale di segnalazione all’indirizzowww.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.