p> Riassunto del profilo di sicurezza Complessivamente, 1.272 pazienti affetti da leucemia hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia. La durata mediana della terapia è stata di 13,8 mesi (intervallo: da 0,03 a 123,3 mesi). Si trattava o di pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, oppure di pazienti resistenti o intolleranti alla precedente terapia, con LMC in FC, accelerata o blastica o con leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+. Di questi pazienti, 268 (dose di partenza 400 mg) e 248 (dose di partenza 500 mg) provenivano dai 2 studi di Fase III in pazienti affetti da LMC non trattata in precedenza, mentre 570 e 63 provenivano da 2 studi di Fase I/II in pazienti affetti da leucemia Ph+ trattata in precedenza e 123 pazienti da uno studio di Fase IV in LMC trattata in precedenza. La durata mediana della terapia è stata di 14,1 mesi (intervallo: da 0,3 a 24,7 mesi), 61,6 mesi (da 0,03 a 99,6 mesi), 11,1 mesi (intervallo da 0,03 a 123,3 mesi), 30,2 mesi (intervallo: da 0,03 a 85,6 mesi) e 5,7 mesi (intervallo da 0,07 a 17,8 mesi), rispettivamente. Le analisi di sicurezza includevano dati da uno studio di estensione in corso. È stata riportata almeno una reazione avversa di qualsiasi grado di tossicità per 1.240 pazienti (97,5%). Le più frequenti reazioni avverse segnalate per ≥ 20% dei pazienti sono state diarrea (78,1%), nausea (40,8%), trombocitopenia (34,9%), dolore addominale (34,0%), vomito (33,0%), rash cutaneo (31,5%), anemia (25,6%), piressia (21,8%), affaticamento (21,4%), e aumento dell’ALT (25,0%). È stata segnalata almeno una reazione avversa di grado 3 o di grado 4 per 814 pazienti (63,9%). Le reazioni avverse di grado 3 o di grado 4 riportate per ≥5% dei pazienti sono state trombocitopenia (20,3%), anemia (10,2%), neutropenia (10,5%), aumento di ALT (12,7%), diarrea (9,6%), rash cutaneo (5,0%), aumento della lipasi (8,2%) e aumento dell’AST (5,8%). Tabella delle reazioni avverse Nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici su bosutinib sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (Tabella 2). Queste reazioni rappresentano una valutazione dei dati degli eventi avversi risultanti da 1.272 pazienti affetti da LMC in FC di nuova diagnosi, oppure da LMC in fase cronica, accelerata o blastica, resistenti o intolleranti alla precedente terapia o da LLA Ph+ che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2 - Reazioni avverse di bosutinib^*

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezione delle vie respiratorie (compresa infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione virale delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori), nasofaringite
Comune	Polmonite (compresa polmonite atipica), influenza, bronchite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune	Sindrome da lisi tumorale**
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Trombocitopenia (compresa conta piastrinica diminuita), neutropenia (compresa conta dei neutrofili diminuita), anemia (compresa emoglobina diminuita)
Comune	Leucopenia (compresa conta dei leucociti diminuita)
Non comune	Neutropenia febbrile, granulocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Shock anafilattico, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Diminuzione dell’appetito
Comune	Disidratazione, iperkaliemia, ipofosfatemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Capogiri, disgeusia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune	Tinnito
Patologie cardiache
Comune	Versamento pericardico, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (compresa la sindrome del QTc lungo)
Non comune	Pericardite
Patologie vascolari
Comune	Ipertensione (compresa pressione arteriosa aumentata, aumento della pressione sistolica del sangue, ipertensione essenziale, crisi ipertensiva)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Dispnea, tosse
Comune	Versamento pleurico
Non comune	Ipertensione polmonare, insufficienza respiratoria, edema polmonare acuto
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale (compreso fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, dolore gastrointestinale)
Comune	Gastrite, emorragia gastrointestinale (compresa emorragia anale, emorragia gastrica, emorragia intestinale, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, emorragia rettale)
Non comune	Pancreatite (compresa pancreatite acuta)
Patologie epatobiliari
Molto comune	Aumento dell’alanina amminotransferasi, aumento dell’aspartato amminotransferasi
Comune	Epatotossicità (inclusa epatite, epatite tossica, patologia epatica), alterazione della funzione epatica (incluso prova di funzionalità epatica anormale, test della funzionalità epatica aumentato, transaminasi aumentate), bilirubina ematica aumentata (compresa iperbilirubinemia), gamma- glutamiltransferasi aumentata
Non comune	Danno epatico (incluso danno epatico da farmaci)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Rash (compreso rash cutaneo generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso)
Comune	Orticaria, acne, prurito
Non comune	Rash esfoliativo, eruzione da farmaci
Raro	Eritema multiforme
Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson**, necrolisi epidermica tossica**
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia, dolore dorsale
Comune	Mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, compromissione renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia, astenia, edema (incluso edema facciale, edema localizzato, edema periferico), affaticamento (incluso malessere)
Comune	Dolore toracico (incluso fastidio toracico), dolore
Esami diagnostici
Molto comune	Aumento della lipasi (compresa l’iperlipasemia)
Comune	Aumento della creatinina ematica, aumento dell’amilasi, aumento della creatinfosfochinasi ematica

** Reazione avversa identificata nella fase di commercializzazione del medicinale. Descrizione di alcune reazioni avverse I dati di sicurezza sotto elencati si riferiscono a una popolazione di 1.272 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib per LMC in FC di nuova diagnosi o per LMC in FC, FA o FB, o LLA Ph+ che erano resistenti o intolleranti alla precedente terapia.. Patologie del sistema emolinfopoietico Dei 297 pazienti (23%) che hanno presentato reazioni avverse di anemia, 3 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa dell’anemia. Tra questi pazienti 174 (58%) hanno manifestato una tossicità massima di grado 1 o 2, 96 pazienti (32%) una tossicità di grado 3 e 27 pazienti (9%) una tossicità di grado 4. Tra questi pazienti il tempo mediano al primo evento è stato di 28 giorni (intervallo da 1 a 2.633 giorni) e la durata mediana per evento è stata di15 giorni (intervallo: da 1 a 1.529 giorni). Dei 197 pazienti (15%) che hanno presentato reazioni avverse di neutropenia, 15 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa della neutropenia. Eventi di grado massimo 1 o 2 si sono manifestati in 63 pazienti (32%). La tossicità massima di neutropenia di grado 3 si è manifestata in 90 pazienti (46%) e di grado 4 in 44 pazienti (22%). Il tempo mediano al primo evento è stato di 59 giorni (intervallo da 27 a 505 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 913 giorni). Dei 445 pazienti (35%) che hanno presentato reazioni avverse di trombocitopenia, 41 pazienti (9%) hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa della trombocitopenia. Eventi di grado massimo 1 o 2 si sono verificati in 186 pazienti (42%). La tossicità massima di trombocitopenia di grado 3 si è verificata in 161 pazienti (36%) e di grado 4 in 98 pazienti (22%). Tra i pazienti con reazioni avverse di trombocitopenia, il tempo mediano al primo evento è stato di 28 giorni (intervallo da 1 a 1.688 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 1.762 giorni). Patologie epatobiliari Tra i pazienti che hanno presentato reazioni avverse di aumenti di ALT o AST (tutti i gradi), il tempo mediano all’insorgenza osservato è stato rispettivamente di 29 giorni con un intervallo da 1 a 2.465 giorni per l’ALT e per l’AST. La durata mediana di un evento è stata di 18 giorni (intervallo da 1 a 775 giorni) e di 15 giorni (intervallo da 1 a 803 giorni) rispettivamente per ALT e per AST. In tutto il programma di sviluppo si sono verificati aumenti concomitanti delle transaminasi ≥3 volte l’ULN e della bilirubina > 2 volte l’ULN con fosfatasi alcalina < 2 volte l’ULN senza cause alternative in 1 soggetto sui1.611 (< 0,1%) trattati con bosutinib. Questo risultato è stato osservato in uno studio con bosutinib in associazione con letrozolo in un paziente affetto da carcinoma mammario metastatico. Riattivazione dell’epatite B La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Dei 994 pazienti (78%) con diarrea, 10 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di questo evento. A 662 pazienti (66%) sono stati somministrati medicinali antidiarroici concomitanti. La tossicità massima della diarrea è stata di grado 1 o 2 nell’88% dei pazienti, di grado 3 nel 12% dei pazienti e 1 paziente (< 1%) ha manifestato un evento di grado 4. Tra i pazienti con diarrea, il tempo mediano al primo evento è stato 2 giorni (intervallo da 1 a 2.415 giorni) e la durata mediana della diarrea di qualsiasi grado è stata 2 giorni (intervallo: da 1 a 2.511 giorni). Tra i 994 pazienti con diarrea, 180 (18%) sono stati gestiti con l’interruzione del trattamento e 170 (94%) sono stati trattati nuovamente con bosutinib. Tra i pazienti nuovamente trattati, 167 (98%) non hanno manifestato eventi successivi o non hanno sospeso definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di un evento successivo di diarrea. Patologie cardiache Quattro pazienti (0,3%) hanno manifestato prolungamento dell’intervallo QTcF (maggiore di 500 ms).Nove pazienti (0.8%) hanno manifestato un aumento del QTcF di oltre 60 ms rispetto al basale. I pazienti che al basale presentavano malattia cardiovascolare non controllata o significativa, compreso prolungamento del QTc, non sono stati inclusi negli studi clinici (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.