BOSULIF 28CPR RIV 500MG -Avvertenze e precauzioni

Anomalie della funzionalità epatica Il trattamento con bosutinib è associato ad aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]). Gli aumenti delle transaminasi si sono verificati in genere nelle fasi iniziali del trattamento (tra i pazienti che hanno presentato aumenti delle transaminasi di qualsiasi grado, quelli con un aumento >80% hanno manifestato il primo evento nei primi 3 mesi). I pazienti trattati con bosutinib devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, ogni mese per i primi 3 mesi di trattamento, e quando clinicamente indicato. I pazienti che presentano aumenti delle transaminasi devono essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib (eventualmente riducendo la dose dopo il recupero al grado 1 o al valore basale) e/o l’interruzione definitiva di bosutinib. Gli aumenti delle transaminasi, specialmente in caso di aumento concomitante della bilirubina, possono costituire un’indicazione precoce di una lesione epatica indotta da farmaci e questi pazienti devono essere trattati opportunamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Diarrea e vomito Il trattamento con bosutinib è associato a diarrea e vomito, pertanto i pazienti con disturbi gastrointestinali clinicamente significativi, recenti o in corso, devono usare questo medicinale con cautela e solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con diarrea e vomito devono essere gestiti con il trattamento standard, che include un medicinale antidiarroico o antiemetico e/o la reintegrazione di liquidi. Inoltre la diarrea e il vomito possono anche essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione definitiva di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L’agente antiemetico domperidone può causare l’allungamento dell’intervallo QT (QTc, intervallo QT corretto) e indurre torsioni di punta (aritmie); pertanto si deve evitare la somministrazione concomitante di domperidone. Deve essere usato solo se gli altri medicinali non sono efficaci. In questi casi si deve eseguire un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e i pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa del prolungamento del QTc. Mielosoppressione Il trattamento con bosutinib è associato a mielosoppressione, definita come anemia, neutropenia e trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere eseguito ogni settimana, per il primo mese di trattamento, e successivamente ogni mese o quando clinicamente indicato. La mielosoppressione deve o può essere gestita con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Ritenzione di liquidi Il trattamento con bosutinib può essere associato a ritenzione di liquidi, compresi versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare e/o edema periferico. I pazienti devono essere monitorati e gestiti con il trattamento standard. Inoltre la ritenzione di liquidi può essere gestita anchecon la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).Lipasi sierica È stato osservato aumento della lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi pregressa di pancreatite. Nel caso in cui gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, bosutinib deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2). Infezioni Bosutinib può predisporre i pazienti a infezioni batteriche, micotiche, virali o protozoarie. Potenziale proaritmico È stato osservato prolungamento del QTc rilevato da un’apparecchiatura automatica, non accompagnato da aritmia. Bosutinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione o anamnesi di prolungamento del QTc, che presentano cardiopatia non controllata o significativa compresi infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa, oppure che stanno assumendo medicinali noti per prolungare il QTc (p. es. medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QTc [paragrafo 4.5]). La presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia può accentuare ulteriormente questo effetto. Si consiglia di monitorare l’effetto sul QTc e si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) basale prima di iniziare la terapia con bosutinib e quando clinicamente indicato. L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di bosutinib e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia. Compromissione renale Il trattamento con bosutinib può causare una diminuzione clinicamente significativa della funzionalità renale in pazienti affetti da LMC. Negli studi clinici, nel tempo si è osservata una riduzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) nei pazienti trattati con bosutinib. Nei pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi trattati con 400 mg, la diminuzione mediana dal basale dell’eGFR è stata di 4,9 ml/min/1,73 m² a 3 mesi, 9,2 ml/min/1,73 m² a 6 mesi e 11,1 ml/min/1,73 m² a 12 mesi. I pazienti con LMC naÃ^-ve al trattamento in terapia con 500 mg hanno mostrato una diminuzione mediana dell’eGRF di 5,1 ml/min/1,73 m² a 3 mesi, di 9,2 ml/min/1,73 m² a 12 mesi e fino a 16,3 ml/min/1,73 m² fino ad un follow-up a 5 anni per i pazienti in trattamento. I pazienti affetti da LMC pretrattati e in fase avanzata con un dosaggio da 500 mg hanno mostrato una riduzione mediana del eGFR di 5,3 ml/min/1,73 m² a 3 mesi, di 7,6ml/min/1,73 m² a 12 mesi e fino a 10,9 ml/min/1,73 m² fino a 4 anni di trattamento. È importante esaminare la funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento e monitorarla attentamente durante la terapia con bosutinib, prestando particolare attenzione ai pazienti con preesistente compromissione renale o che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale, compreso l’uso concomitante di prodotti medicinali potenzialmente nefrotossici, come diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell’angiotensina e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio sulla compromissione renale, è risultata aumentata l’esposizione a bosutinib in soggetti con compromissione renale moderata e severa. In pazienti con compromissione renale moderata o severa è consigliata la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con creatinina sierica > 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC. In base a un’analisi di farmacocinetica sulla popolazione, nel corso degli studi è stata osservata una maggiore esposizione (AUC) in pazienti con compromissione renale moderata e severa all’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I dati clinici sono molto limitati (n=3) su pazienti affetti da LMC con compromissione renale moderata in trattamento con una dose aumentata di bosutinib di 600 mg. Reazioni cutanee severe Bosutinib può indurre reazioni cutanee severe come la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Bosutinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una rezione cutanea severa durante il trattamento. Sindrome da lisi tumorale A causa della possibile comparsa della sindrome da lisi tumorale (tumor lysis syndrome - TLS),, si consiglia di correggere la disidratazione clinicamente significativa e di trattare livelli elevati di acido urico prima di iniziare bosutinib (vedere paragrafo 4.8). Riattivazione dell’epatite B La riattivazione della epatite B (HBV, hepatitis B virus) nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto TKI per Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con bosutinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’HBV devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’HBV (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che necessitano di trattamento con bosutinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Inibitori del citocromo P-450 (CYP)3A L’uso concomitante di bosutinin con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica di bosutinib (vedere paragrafo 4.5). Se possibile, si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o assente di inibizione del CYP3A. Se durante il trattamento con bosutinib deve essere somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A, occorre prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bosutinib o una riduzione della dose di bosutinib. Induttori del CYP3A L’uso concomitante di bosutinib con induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib (vedere paragrafo 4.5). Effetto del cibo Devono essere evitati i prodotti a base di pompelmo, compresi il succo di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A (vedere paragrafo 4.5).