BETMIGA 30CPR 25MG RP -Interazioni
Dati in vitro Mirabegron viene trasportato e metabolizzato attraverso molteplici vie. Mirabegron è un substrato per il citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, butirrilcolinesterasi, uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT), il trasportatore di membrana in direzione extra-cellulare P-glicoproteina (P-gp) e il trasportatore in direzione intra-cellulare di cationi organici (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3. Studi con mirabegron su microsomi epatici umani e CYP ricombinanti umani hanno dimostrato che mirabegron è un inibitore del CYP2D6 moderato e tempo-dipendente e un debole inibitore del CYP3A. A elevate concentrazioni mirabegron ha inibito il trasporto di farmaci mediato da P-gp. Dati in vivo Interazione tra farmaci L’effetto della co-somministrazione di farmaci sulla farmacocinetica di mirabegron e l’effetto di mirabegron sulla farmacocinetica di farmaci co-somministrati sono stati valutati in studi a dosi singole e a dosi ripetute. Gran parte delle interazioni tra farmaci sono state studiate somministrando mirabegron alla dose di 100 mg come compressa a sistema di assorbimento orale controllato (OCAS). Studi di interazione di mirabegron con metoprololo e con metformina hanno utilizzato mirabegron a rilascio immediato (IR) 160 mg. Interazioni clinicamente rilevanti tra mirabegron e medicinali che inibiscono, inducono o sono substrato per uno degli isoenzimi di CYP o trasportatori non sono previste, ad eccezione per l’effetto inibitore di mirabegron sul metabolismo dei substrati del CYP2D6. Effetto degli inibitori enzimatici L’esposizione a mirabegron (AUC) era aumentata di 1,8 volte in presenza di potenti inibitori di CYP3A/P-gp ketoconazolo in volontari sani. Quando Betmiga è co-somministrato con inibitori del CYP3A e/o P-gp non è richiesto un aggiustamento della dose. D’altra parte in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR da 30 a 89 mL/min/1,73 m²) o compromissione epatica media (Classe A di Child-Pough) che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A, come itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir e claritromicina, la dose giornaliera raccomandata è di 25 mg una volta al giorno con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2). Betmiga non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa (GFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m²) o in pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pough) che ricevono contemporaneamente inibitori del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Effetto degli induttori enzimatici Sostanze che sono induttori del CYP3A o del P-gp riducono la concentrazione plasmatica di mirabegron. Non sono necessari aggiustamenti della dose quando mirabegron viene somministrato con rifampicina o altri induttori del CYP3A o P-gp a dosi terapeutiche. Effetto del polimorfismo del CYP2D6 Il polimorfismo genetico del CYP2D6 ha un impatto minimo sull’esposizione plasmatica media a mirabegron (vedere paragrafo 5.2). L’interazione di mirabegron con un noto inibitore del CYP2D6 non è prevista e non è stata studiata. Non sono necessari aggiustamenti della dose di mirabegron quando questo è somministrato con inibitori del CYP2D6 o in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6. Effetto di mirabegron sui substrati del CYP2D6 In volontari sani, la potenza inibitoria di mirabegron nei confronti di CYP2D6 è moderata e l’attività del CYP2D6 viene recuperata in 15 giorni dopo la sospensione di mirabegron. Somministrazioni ripetute della dose giornaliera di mirabegron IR causano un aumento del 90% della Cmax e del 229% dell’AUC di una dose singola di metoprololo. Somministrazioni ripetute della dose giornaliera di mirabegron causano un aumento del 79% della Cmax e del 241% dell’AUC di una dose singola di desipramina. Deve essere utilizzata cautela nel caso in cui mirabegron venga co-somministrato con medicinali con stretto indice terapeutico e metabolizzati in misura significativa dal CYP2D6, come tioridazina, antiaritmici del Tipo C1 (ad es. flecainide, propafenone) e antidepressivi triciclici (ad es. imipramina, desipramina). Deve essere usata cautela anche nel caso in cui mirabegron sia co-somministrato con substrati del CYP2D6 la cui dose deve essere titolata singolarmente. Effetto di mirabegron sui trasportatori Mirabegron è un debole inibitore del P-gp. In volontari sani, mirabegron aumenta la Cmax e l’AUC rispettivamente del 29% e del 27% della digossina, substrato del P-gp. In pazienti che stanno iniziando ad assumere l’associazione di Betmiga e digossina, deve essere inizialmente prescritta la dose minore di digossina. La concentrazione sierica di digossina deve essere monitorata e utilizzata per la titolazione del dosaggio della digossina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Deve essere tenuto in considerazione il potenziale di inibizione di mirabegron nei confronti del P-gp quando Betmiga è combinato con substrati sensibili al P-gp, ad es. dabigatran. Altre interazioni Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti quando mirabegron è stato cosomministrato con dosi terapeutiche di solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o con medicinali contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel. L’aggiustamento della dose non è raccomandato. L’aumento dell’esposizione a mirabegron causato dall’interazione farmaco-farmaco può essere associato all’aumento della frequenza delle pulsazioni.
