Ipercolesterolemia Atorvastatina è indicata come integrazione alla dieta per la diminuzione di livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL (C-LDL), apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria, comprese ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondenti ai tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.Atorvastatina è indicata anche per la diminuzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL negli adulti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, come integrazione ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. la LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Atorvastatina è indicata nella prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti considerati a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come integrazione alla correzione di altri fattori di rischio.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Effetti della co-somministrazione di altri medicinali sull’atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato per le proteine di trasporto, per es. il trasportatore responsabile della captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina ed un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può risultare aumentato anche dalla somministrazione contemporanea di atorvastatina ed altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 Si è osservato che i potenti inibitori del CYP3A4 possono indurre un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 ed informazioni specifiche di seguito riportate). La co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, compresi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata, se possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali ed atorvastatina non possa essere evitata, deve essere considerata l’adozione di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori, e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere Tabella 1). Gli inibitori moderati del CYP3A4 (per es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). È stato osservato che l’impiego di eritromicina in associazione con statine può condurre ad un aumentato rischio di miopatia. Non sono stati effettuati studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. È noto che sia amiodarone che verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4, e la somministrazione concomitante di atorvastatina può causare un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto, è opportuno considerare una riduzione della dose massima di atorvastatina, e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente qualora vengano somministrati contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A4. Un attento controllo clinico è raccomandato dopo l’introduzione o i successivi aggiustamenti posologici dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina ed induttori del citocromo P450 3A (per es. efavirenz, rifampicina, Erba di San Giovanni) può indurre riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione della rifampicina, (induzione del citocromo P450 3A ed inibizione del trasportatore responsabile della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina, successiva alla somministrazione di rifampicina è stata associata ad una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, l’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto, e nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, i pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio per valutare l’efficacia. Inibitori delle proteine di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori responsabili della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomandano una riduzione della dose ed un attento monitoraggio clinico per l’efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil / derivati dell’acido fibrico L’uso dei fibrati in monoterapia è occasionalmente associato ad eventi avversi di natura muscolare, compresa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare nel caso di uso concomitante di derivati dell’acido fibrico ed atorvastatina. Qualora la somministrazione concomitante non possa essere evitata, si deve utilizzare la dose minima di atorvastatina necessaria per raggiungere l’obiettivo terapeutico, ed i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe in monoterapia è associato ad eventi avversi di natura muscolare, compresa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) con la somministrazione concomitante di colestipolo ed Atorvastatina Teva Italia. Tuttavia, gli effetti sul profilo lipidico sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente piuttosto che in monoterapia. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Effetto dell’atorvastatina sui medicinali concomitanti Digossina Laddove sono state somministrate in concomitanza dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo steady-state sono leggermente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati adeguatamente. Contraccettivi orali La cosomministrazione di Atorvastatina Teva Italia con un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone ed etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti in terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha causato una leggera diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di somministrazione, che è poi rientrato nei valori normali nell’arco di 15 giorni dall’inizio del trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo rari casi di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con sufficiente frequenza nelle prime fasi della terapia, per accertarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Non appena stabilizzati i valori del tempo di protrombina, i relativi controlli possono essere effettuati secondo gli intervalli comunemente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. In caso di variazione o sospensione della dose di atorvastatina, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. Tabella 1: Effetto dei medicinali concomitanti sulla farmacocinetica della atorvastatina

Medicinale co-somministrato e regime posologico	Atorvastatina
	Dose (mg)	Variazione dell’AUC*	Raccomandazione clinica**
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal giorno 14 al giorno 21)	40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20	↑ 9,4 volte	Nei casi in cui la co-somministrazione di atorvastatina sia necessaria, non superare i 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Nei casi in cui la co-somministrazione di atorvastatina sia necessaria, si raccomandano dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. Con dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 5-18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui la co-somministrazione di atorvastatina sia necessaria, si raccomandano dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. Con dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte***	Nessuna raccomandazione specifica
Succo di Pompelmo, 240 mL OD ****	40 mg, SD	↑ 37%	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo ed atorvastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorno	40 mg, SD	↑ 51%	Dopo l’inizio o i successivi adeguamenti posologici del trattamento con diltiazem, si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	↑ 33%***	Si raccomandano una dose massima inferiore ed il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	↑ 18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ meno dell’1%***	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensione antiacida di magnesio ed alluminio idrossidi, 30 mL QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ 35%***	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co-somministrazione)	40 mg SD	↑ 30%	Se la co-soministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40mg SD	↑ 35%	Si raccomandano una dose iniziale inferiore ed il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40mg SD	↑ 3%	Si raccomandano una dose iniziale inferiore ed il monitoraggio clinico di questi pazienti.
* I dati riportati come variazioni di x-volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione concomitante e l’atorvastatina in monoterapia (cioè, 1 volta = nessuna variazione). I dati riportati come variazioni% rappresentano la differenza% relativa all’atorvastatina in monoterapia (cioè, 0% = nessuna variazione).
** Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per la significatività clinica.
*** Attività equivalente di atorvastatina totale
**** Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha indotto anche una diminuzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita attivo orto-idrossilato. Elevate quantità di succo di pompelmo (superiori a 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC dell’atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC delle sostanze attive (atorvastatina e metaboliti).
L’aumento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓"
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Tabella 2: Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali concomitanti

Atorvastatina e regime posologico	Medicinale concomitante
	Medicinale/Dose (mg)	Variazione dell’AUC*	Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	↑ 15%	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi		Nessuna raccomandazione specifica.
	- noretindrone 1 mg	↑ 28%
	-etinilestradiolo 35 mcg	↑ 19%
80 mg OD per 15 giorni	** Fenazone, 600 mg SD	↑ 3%	Nessuna raccomandazione specifica.
* I dati riportati come variazioni% rappresentano la differenza% relativa all’atorvastatina in monoterapia (cioè, 0% = nessuna variazione)
** La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha indotto un effetto minimo o non rilevabile sulla clearance del fenazon e.
L’aumento è indicato con "↑",la diminuzione con "↓"
OD = una volta al giorno; SD = dose singola

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.