Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6. Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata. Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanze attive per tipo d’interazione	Interazione - Modifica diAUC/Cmax di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo osservato)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5)	Il trattamento concomitante di Afinitor con potenti inibitori non è raccomandato.
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0)
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6)	Usare cautela quando la co-somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, si può considerare una riduzione della dose a 5 mg/die o a 2,5 mg/die. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. A causa della variabilità tra soggetti, gli aggiustamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati. Se l’inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 2-3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Afinitor usata precedentemente alla co-somministrazione.
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5)
Imatinib	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,7
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,2
Verapamil	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3)
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8)
Ciclosporina orale	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7)
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6)
Fluconazolo	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Diltiazem
Dronedarone	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Succo di pompelmo oaltri cibi che influenzanoCYP3A4/PgP	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia grandemente).	La combinazione deve essere evitata.
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina	Riduzione dell’AUC del 63% (intervallo 0-80%)	Evitare l’uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4, si deve considerare un aumento della dose di Afinitor da 10 mg/die fino a 20 mg/die, utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori applicati al giorno 4 e 8 dopo l’inizio del trattamento con l’induttore. Si stima che questa dose di Afinitor adatti l’AUC all’intervallo osservato in assenza di induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. Se il trattamento con l’induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell’enzima) prima di ritornare alla dose di Afinitor usata precedentemente alla co-somministrazione.
	Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10-70%)
Desametasone	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Efavirenz, nevirapina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum)	Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione.	Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus.

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C_max di midazolam e un aumento del 30% della AUC_(0-inf) di midazolam. È probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la C_min di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato. La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la C_min e la C_2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state (4 settimane) non erano diversi nei due bracci di trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l’associazione non è stato osservato un aumento di reazioni avverse correlate all’exemestane. È poco probabile che l’aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull’efficacia o sulla sicurezza.Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Vaccinazioni Afinitor può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Afinitor possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Afinitor (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.