Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sull’insieme dei dati raccolti da 2.879 pazienti trattati con Afinitor in undici studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, controllati verso placebo e sei studi di fase I e fase II in aperto nelle indicazioni approvate. Dall’insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, rash, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, diminuzione dell’appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea. Le reazioni avverse di Grado 3-4 più frequenti (incidenza ≥1/100 a <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, polmonite, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell’analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3 Reazioni avverse riportate negli studi clinici

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezioni a, *
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia
Comune	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Non comune	Pancitopenia
Raro	Aplasia eritroide pura
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Diminuzione dell’appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia
Comune	Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Disgeusia, cefalea
Non comune	Ageusia
Patologie dell'occhio
Comune	Edema delle palpebre
Non comune	Congiuntivite
Patologie cardiache
Non comune	Insufficienza cardiaca congestizia
Patologie vascolari
Comune	Emorragia b,ipertensione
Non comune	Vampate, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Polmonite c, epistassi, tosse
Comune	Dispnea
Non comune	Emottisi, embolia polmonare
Raro	Sindrome da distress respiratorio acuto
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Stomatite d, diarrea, nausea
Comune	Vomito, secchezza della bocca, dolore addominale, infiammazione delle mucose, dolore del cavo orale, dispepsia, disfagia
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Rash, prurito
Comune	Secchezza della pelle, disturbi dell’unghia, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, lesione cutanea
Raro	Angioedema*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Artralgia
Patologie renali e urinarie
Comune	Proteinuria*, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale*
Non comune	Aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune	Mestruazioni irregolarie
Non comune	Amerorreae*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento, astenia, edema periferico
Comune	Piressia
Non comune	Dolore toracico non cardiaco, rallentata guarigione delle ferite
Esami diagnostici
Molto comune	Riduzione di peso
* Vedere anche il sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”
a Comprende tutte le reazioni nell’ambito della classificazione per sistemi e organi ‘infezioni e infestazioni’ comprese (comune) polmonite, infezione del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e casi isolati di infezioni opportunistiche [es. aspergillosi, candidiasi, PJP/PCP e epatite B (vedere anche paragrafo 4.4)] e (raro) miocardite virale
b Comprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente
c Comprende (molto comune) polmonite, (comune) malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (raro) emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite
d Comprende (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua e (non comune) glossodinia e glossite
e Frequenza in base al numero di donne dai 10 ai 55 anni di età nei dati aggregati

Descrizione di reazioni avverse selezionate In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è un evento atteso. In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato con casi di PJP/PCP, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l’uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani Nell’insieme dei dati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con Afinitor erano di età ≥65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età ≥65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.