Riassunto del profilo di sicurezza LLA a cellule B Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (77%), infezioni (65%), ipogammaglobulinemia (47%), piressia (40%) e diminuzione dell’appetito (39%). Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’88% dei pazienti. La reazione avversa non ematologica di Grado 3 e 4 più comune è stata la sindrome da rilascio di citochine (47%). Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (99%), diminuzione dei neutrofili (95%), diminuzione dei linfociti (95%), diminuzione delle piastrine (77%) e diminuzione dell’emoglobina (53%). Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (83% dei pazienti) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (46% dei pazienti). DLBCL Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 111 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019C2201. Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (58%), infezioni (54%), piressia (35%), diarrea (32%), nausea (29%) ipotensione (26%) e affaticamento (26%). Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’89% dei pazienti. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (32%) e sindrome da rilascio da citochine (22%). Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (95%), diminuzione della conta dei neutrofili (81%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (77%), diminuzione dell’emoglobina (59%) e diminuzione della conta piastrinica (55%).Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (85%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (49%). Elenco riepilogativo delle reazioni avverse al medicinale Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 75 e 111 pazienti negli studi clinici multicentrici registrativi in corso (CCTL019B2202 e CCTL019C2201). Le reazioni avverse al medicinale riscontrate in questi studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna gruppo di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 Reazioni avverse al medicinale osservate negli studi clinici

Reazione avversa al medicinale (classificazione per sistemi eorgani MedDRA)	Studi B2202 (N=75) + C2201 (N=111)
	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)
Infezioni ed infestazionia)	Infezioni - agente patogeno non specificato, Infezioni virali, Infezioni batteriche, Infezioni fungine
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile, Leucopenia, Linfopenia, Anemia, Trombocitopenia	Coagulazione intravascolare disseminata, Coagulopatia, Istiocitosi ematofagica, Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da rilascio di citochine, Ipogammaglobulinemiab)	Malattia del trapianto contro l’ospite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito, Ipokaliemia, Ipofosfatemia, Ipocalcemia, Ipomagnesiemia, Ipoalbuminemia, Iperuricemia, Iperglicemia	Sovraccarico di liquidi, Ipermagnesiemia, Iponatriemia, Iperfosfatemia, Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Deliriumc), Ansia, Disturbo del sonnod)
Patologie del sistema nervoso	Mal di testae), Encefalopatiaf), Capogiro	Tremore, Neuropatia perifericag), Disturbi della parolah), Crisi convulsivei), Emorragia cerebrale**, Nevralgia, Infarto cerebrale ischemico
Patologie cardiache	Tachicardiaj)	Insufficienza cardiacak), Aritmial), Arresto cardiaco
Patologie vascolari	Ipotensione, Ipertensione	Sindrome da perdita capillare, Rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tossem), Ipossia, Dispnean), Edema polmonare, Versamento della pleura, Tachipnea	Epistassi, Infiltrazione polmonare
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea, Vomito, Stipsi, Dolore addominaleo)	Bocca secca, Emorragia dalla bocca, Stomatite, Distensione dell’addome, Ascite, Sindrome del compartimento addominale
Patologie epatobiliari		Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutaneap)	Prurito, Eritema, Sudorazioni notturne, Petecchie, Iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore dorsale, Mialgia, Artralgia
Patologie renali e urinarie	Danno renale acutoq)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Stanchezza, Edemar), Dolores), Brividi	Astenia, Malattia simil-influenzale, Sindrome da disfunzione multiorgano
Esami diagnostici	Emoglobina diminuita*, Conta dei linfociti diminuita*, Conta dei globuli bianchi diminuita*, Conta dei neutrofili diminuita*, Conta piastrinica diminuita*, Aspartato amino transferasi aumentata, Alanina amino transferasi aumentata, Bilirubina ematica aumentata, Rapporto normalizzato internazionale aumentato, Peso diminuito	Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, Fibrinogeno ematico diminuito, Ferritina sierica aumentata, Fosfatasi alcalina ematica aumentata, D-dimero della fibrina aumentato, Tempo di protrombina prolungato
a) Le infezioni e le infestazioni presentate riflettono termini di gruppo ad alto livello.
b) Ipogammaglobulinemia include immunoglobuline diminuite, immunoglobulina A ematica diminuita, immunoglobulina G ematica diminuita, immunoglobulina M ematica diminuita, immunodeficienza comune variabile e ipogammaglobulinemia.
c) Delirium include agitazione, delirium, allucinazione, allucinazione visiva, irritabilità e irrequietezza.
d) Disturbi del sonno include disturbi del sonno, insonnia e incubi.
e) Mal di testa include mal di testa ed emicrania.
f) Encefalopatia include riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, automatismo, disturbo cognitivo, stato confusionale, alterazione dell’attenzione, encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sonnolenza, letargia, compromissione della memoria, encefalopatia metabolica e pensiero anormale.
g) Neuropatia periferica include parestesia, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia periferica, iperestesia e ipoestesia.
h) Disturbi della parola include disturbi della parola, disartria e afasia.
i) Crisi convulsive include crisi convulsive, crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate e stato epilettico.
j) Tachicardia include tachicardia sinusale e tachicardia.
k) Insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione del ventricolo destro.
l) Aritmia include fibrillazione atriale e tachicardia sopraventricolare.
m) Tosse include tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.
n) Dispnea include dispnea, dispnea da sforzo, sofferenza respiratoria e insufficienza respiratoria.
o) Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale.
p) Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e eruzione cutanea pruriginosa.
q) Danno renale acuto include danno renale acuto, anuria, azotemia, creatinina ematica aumentata, insufficienza renale, disfunzione tubulare renale e necrosi tubulare renale.
r) Edema include edema periferico, edema generalizzato, edema localizzato ed edema della faccia.
s) Dolore include dolore e dolore a un arto.
* La frequenza è basata su valori di laboratorio. I pazienti sono stati contati solo per il grado più grave osservato post-basale.
** Con riportate sequele di edema cerebrale secondario.

Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate Sindrome da rilascio di citochine Negli studi clinici in corso in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (N=75), sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 77% dei pazienti (il 47% con Grado 3 o 4). Due decessi si sono verificati entro 30 giorni dall’infusione di Kymriah: un paziente è morto con sindrome da rilascio di citochine e leucemia progressiva e il secondo paziente aveva sindrome da rilascio di citochine in risoluzione con sindrome del compartimento addominale, coagulopatia e insufficienza renale quando si è verificato il decesso a causa di una emorragia intracranica. Nello studio clinico in corso in pazienti con DLBCL (N=111), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 58% dei pazienti (il 22% con Grado 3 o 4). La sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base alla scala Penn come segue: Grado 1: reazioni lievi, ad esempio reazioni che richiedono cure di supporto; Grado 2: reazioni moderate, ad esempio reazioni che richiedono terapie per via endovenosa; Grado 3: reazioni severe, ad esempio reazioni che richiedono vasopressori a basse dosi o ossigeno supplementare; Grado 4: reazioni che mettono a rischio la vita, ad esempio quelle che richiedono vasopressori ad alte dosi o intubazione; Grado 5: decesso. Per la gestione clinica della sindrome da rilascio di citochine vedere il paragrafo 4.4 e la Tabella 1. Neutropenia febbrile e infezioni Neutropenia febbrile severa (Grado 3 o 4) è stata osservata nel 36% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e nel 15% dei pazienti con DLBCL. Per la gestione della neutropenia febbrile prima e dopo l’infusione di Kymriah vedere il paragrafo 4.4. Nei pazienti con LLA a cellule B, infezioni severe (Grado 3 e superiore), che possono mettere a rischio la vita o fatali, si sono verificate nel 44% dei pazienti dopo l’infusione di Kymriah. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 65% (49% non specificate, 32% virali, 24% batteriche e 15% fungine) (vedere paragrafo 4.4). Il 43% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Nei pazienti con DLBCL, infezioni severe (Grado 3 e superiore), che possono essere mettere a rischio la vita o fatali, si sono verificate nel 32% dei pazienti. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 54% (44% non specificate, 10% batteriche, 10% fungine e 8% virali) (vedere paragrafo 4.4). Il 34% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane. Citopenie prolungate Le citopenie sono molto comuni in terapia con Kymriah. Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio e includevano leucopenia (55%), neutropenia (53%), linfopenia (43%), trombocitopenia (41%) e anemia (12%). Nei pazienti adulti con DLBCL, sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio e includevano trombocitopenia (41%), linfopenia (28%), neutropenia (24%), leucopenia (21%) e anemia (14%). Reazioni avverse neurologiche La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati nelle 8 settimane successive all’infusione e sono stati transitori. Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 40% dei pazienti (il 13% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Nei pazienti con DLBCL, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 21% dei pazienti (il 12% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Ipogammaglobulinemia Ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 47% dei pazienti trattati con Kymriah per LLA r/r e nel 14% dei pazienti con DLBCL r/r. Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia. I livelli di immunoglobuline devono essere valutati nei neonati di madri trattate con Kymriah. Immunogenicità Negli studi clinici, l’immunogenicità umorale di tisagenlecleucel è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR19 murino (anti-mCAR19) nel siero pre- e post-somministrazione. La maggior parte dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202 e B2205J, 84,6%) e adulti con DLBCL (C2201, 91,4%) è risultata positiva per gli anticorpi anti-mCAR19 pre-dose. Anticorpi anti-mCAR19 indotti dal trattamento sono stati rilevati nel 34,6% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA e nel 5% dei pazienti adulti con DLBCL. Anticorpi preesistenti e indotti dal trattamento non sono stati associati ad un impatto sulla risposta clinica né hanno avuto un impatto sull’espansione e la persistenza di tisagenlecleucel. Non c’è evidenza che la presenza di anticorpi anti-mCAR19 preesistenti e indotti dal trattamento influenzi la sicurezza o l’efficacia di Kymriah. Risposte di immunogenicità delle cellule T non sono state osservate nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e nei pazienti adulti con DLBCL r/r. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-unasospetta-reazione-avversa.