Motivi per posticipare il trattamento A causa dei rischi associati al trattamento con Kymriah, l’infusione deve essere rimandata se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni: - Reazioni avverse gravi non risolte (in particolare reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione) da precedenti chemioterapie. - Infezione attiva non controllata. - Malattia del trapianto contro l’ospite (graft versus host disease, GVHD) attiva. - Significativo peggioramento clinico del burden di malattia nei pazienti con leucemia o linfoma dopo chemioterapia linfodepletiva. Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule I pazienti trattati con Kymriah non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianto. Leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) L’esperienza di utilizzo di Kymriah in pazienti con leucemia e linfoma con coinvolgimento attivo del SNC è limitata. Pertanto in queste popolazioni il rischio/beneficio di Kymriah non è stato stabilito. Sindrome da rilascio di citochine La sindrome da rilascio di citochine, inclusi eventi fatali o che mettono in pericolo la vita, è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). In quasi tutti i casi, lo sviluppo della sindrome da rilascio di citochine si è verificato tra 1 e 10 giorni (insorgenza mediana 3 giorni) dopo l’infusione di Kymriah. Il tempo mediano alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine è stato di 7 giorni. I sintomi della sindrome da rilascio di citochine possono includere febbre alta, rigidità, mialgia, artralgia, nausea, vomito, diarrea, diaforesi, eruzione cutanea, anoressia, affaticamento, mal di testa, ipotensione, encefalopatia, dispnea, tachipnea e ipossia. Sono state osservate reazioni avverse aggiuntive a livello di sistemi e organi, tra cui insufficienza cardiaca transitoria e aritmia, insufficienza renale, aspartato aminotransferasi (AST) elevata, alanina aminotransferasi (ALT) elevata e bilirubina elevata. In alcuni casi, contestualmente alla sindrome da rilascio di citochine, sono state riportate coagulazione intravascolare disseminata (DIC), con bassi livelli di fibrinogeno, sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), e linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (HLH/MAS). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di questi eventi, inclusa la febbre. Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B i fattori di rischio per la sindrome da rilascio di citochine grave sono: elevato burden di malattia pre-infusione, burden di malattia non controllato o accellerato dopo chemioterapia linfodepletiva, infezione attiva e insorgenza precoce di febbre o sindrome da rilascio di citochine dopo infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con DLBCL i fattori di rischio per lo sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave non sono noti. Per tutte le indicazioni, deve essere fornito un appropriato trattamento profilattico e terapeutico per le infezioni e deve essere garantita la risoluzione completa di qualsiasi infezione esistente. Le infezioni possono verificarsi anche durante la sindrome da rilascio di citochine e possono aumentare il rischio di un evento fatale. Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah La sindrome da rilascio di citochine è gestita esclusivamente in base alla presentazione clinica e in accordo con l’algoritmo di gestione della sindrome da gestione di citochine fornito in Tabella 1. Per la gestione della sindrome da rilascio di citochine moderata o grave associata a Kymriah è stata somministata una terapia basata su anti IL-6 come tocilizumab e almeno quattro dosi di tocilizumab devono essere disponibili sul posto per la somministrazione prima dell’infusione di Kymriah. Corticosteroidi possono essere somministrati in caso di emergenze che mettano a rischio la vita. Tisagenlecleucel continua ad espandersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di terapia intensiva e devono essere prese in considerazione misure come l’ecocardiografia. Antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah. Tabella 1 Algoritmo di gestione della sindrome da rilscio di citochine

Gravità della sindrome da rilascio di citochine	Gestione
Sindrome prodromica : Febbre bassa, affaticamento, anoressia	Osservare di persona; escludere un’infezione; somministrare antibiotici secondo le linee guida locali in caso di neutropenia; fornire supporto alla sintomatologia.
Sindrome da rilascio di citochine che richiede un intervento lieve - uno o più dei seguenti :	Somministrare antipiretici, ossigeno, liquidi per via endovenosa e/o vasopressori a basse dosi secondo necessità.
- Febbre alta
- Ipossia
- Lieve ipotensione
Sindrome da rilascio di citochine che richiede un intervento da moderaro ad aggressivo - uno o più dei seguenti :	• Somministrare vasopressori a dosi elevate o multipli, ossigeno, ventilazione meccanica e/o altre cure di supporto secondo necessità.
- Instabilità emodinamica nonostante somministarazione di fluidi per via endovenosa e di vasopressori	• Somministrare tocilizumab.
	- Peso del paziente inferiore a 30 kg: 12 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora
	- Peso del paziente ≥30 kg: 8 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora (dose massima 800 mg)
Peggioramento della sofferenza respiratoria, ad inclusione di infiltrati polmonari, aumento del fabbisogno di ossigeno incluso ossigeno ad alto flusso e/o necessità di ventilazione meccanica	In assenza di miglioramento clinico, ripetere il trattamento con tocilizumab secondo necessità a un intervallo minimo di 8 ore. In assenza di risposta alla seconda dose di tocilizumab, considerare una terza dose di tocilizumab o adottare misure alternative per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine.
- Rapido deterioramento clinico	Limitare a un totale massimo di 4 dosi di tocilizumab.
	• In asssenza di miglioramento clinico entro 12-18 ore dalla prima dose di tocilizumab, o peggioramento in qualsiasi momento, somministrare 2 mg/kg di metilprednisolone come dose iniziale, poi 2 mg/kg al giorno fino a quando vasopressori e ossigeno ad alto flusso non sono più necessari, quindi ridurre gradualmente.

Reazioni avverse neurologiche Eventi neurologici, in particolare encefalopatia, stato confusionale o delirio, si verificano frequentemente con Kymriah e possono essere severi o mettere a rischio la vita (vedere paragrafo 4.8). Altre manifestazioni includono crisi epilettiche, afasia e disturbi del linguaggio. La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati entro 8 settimane dopo l’infusione di Kymriah e sono stati transitori. Il tempo mediano di insorgenza di eventi neurologici è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B e nel DLBCL. Il tempo mediano di risoluzione è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B e di 12 giorni nel DLBCL. Gli eventi neurologici possono essere concomitanti con la sindrome da rilascio di citochine, possono manifestarsi in seguito alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine o in assenza della sindrome da rilascio di citochine. I pazienti devono essere monitorati per eventi neurologici. In caso di eventi neurologici, i pazienti devono essere sottoposti a esami diagnostici e gestiti in base alla patofisiologia di base e in accordo con gli standard di cura locali. Infezioni e neutropenia febbrile I pazienti con infezioni attive non controllate non devono iniziare il trattamento con Kymriah fino a quando l’infezione non viene risolta. Prima dell’infusione di Kymriah, la profilassi dell’infezione deve seguire linee guida standard basate sul grado di immunosoppressione precedente. Infezioni gravi, incluse infezioni che mettono a rischio la vita o fatali, si sono verificate frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Se opportuno, deve essere somministrata una profilassi antibiotica e devono essere impiegati test di controllo prima e durante il trattamento con Kymriah. Le infezioni sono note per complicare il corso e la gestione di una sindrome da rilascio di citochine concomitante. Neutropenia febbrile è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8) e può essere concomitante con la sindrome da rilascio da citochine. In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere valutata e gestita in modo appropriato con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre terapie di supporto, come da indicazione medica. Nei pazienti che raggiungono una completa remissione dopo Kymriah, i conseguenti bassi livelli di immunoglobuline possono aumentare il rischio di infezioni. Deve essere prestata attenzione ai segni e sintomi di infezione in base all’età e a linee guida standard specifiche. Citopenie prolungate Dopo l’infusione di Kymriah i pazienti possono continuare a manifestare citopenie per diverse settimane e devono essere gestiti secondo linee guida standard. La maggioranza dei pazienti che aveva citopenia al giorno 28 dopo il trattamento con Kymriah ha avuto riduzione al Grado 2 o inferiore entro tre mesi dopo il trattamento. Neutropenia prolungata è stata associata ad un aumentato rischio di infezione. Fattori di crescita mieloide, in particolare il fattore di stimolazione delle colonie di macrofagi granulociti (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), hanno il potenziale di peggiorare i sintomi della sindrome da rilascio di citochine e non sono raccomandati nelle prime 3 settimane dopo l’infusione di Kymriah o fino a quando la sindrome da rilascio di citochine non si è risolta. Tumori maligni secondari I pazienti trattati con Kymriah possono sviluppare tumori maligni secondari o recidiva del loro cancro. Devono essere monitorati per tutta la vita per tumori maligni secondari. Nel caso di tumore maligno secondario, l’azienda deve essere contattata per ottenere istruzioni in merito alla raccolta di campioni per i test. Ipogammaglobulinemia Ipogammaglobulinemia e agammaglobulinemia possono verificarsi in pazienti con una remissione completa dopo infusione di Kymriah. I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Kymriah. Nei pazienti con bassi livelli di immunoglobuline devono essere prese misure preventive come precauzioni per le infezioni, profilassi antibiotica e trasfusione di immunoglobuline in base all’età e a linee guida standard. Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata. Non è raccomandata la vaccinazione con vaccini virali vivi per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Kymriah (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS) Occasionalmente è stata osservata TLS, che può essere severa. Per minimizzare il rischio di TLS, i pazienti con acido urico elevato e alto burden di malattia devono ricevere allopurinolo, o una profilassi alternativa, prima dell’infusione di Kymriah. Segni e sintomi di TLS devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida standard. Malattia concomitante I pazienti con storia di patologia del SNC in fase attiva o inadeguata funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca sono stati esclusi dagli studi. Questi pazienti sono verosimilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione. Precedente trapianto di midollo osseo Non è raccomandato che i pazienti ricevano Kymriah nei 4 mesi successivi al trapianto allogenico di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) a causa del potenziale rischio di Kymriah di peggiorare la GVHD. La leucoaferesi per la produzione di Kymriah deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo SCT allogenico. Riattivazione dell’HBV La riattivazione dell’HBV, in alcuni casi con conseguente epatite fulminante, insufficienza epatica e morte, può verificarsi in pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B. Attualmente non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti risultati positivi al test per l’HBV, l’HCV e l’HIV. Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in accordo con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione. Precedente trattamento con terapia anti-CD19 L’esperienza con Kymriah in pazienti esposti a precedente terapia anti-CD19 è limitata. Kymriah non è raccomandato nel paziente con recidiva di leucemia CD19-negativa dopo precedente terapia anti-CD19. Interferenze con i test sierologici A causa di limitate brevi identità di informazioni genetiche tra il vettore lentivirale utilizzato per produrre Kymriah e l’HIV, alcuni test commerciali per l’HIV basati sull’amplificazione di acidi nucleici (nucleic acid tests,NAT) possono dare un risultato falso positivo. Contenuto di sodio e potassio Questo medicinale contiene da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose, equivalenti allo 1 - 6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè è essenzialmente ‘senza potassio’. Contenuto di destrano 40 e dimetilsolfossido (DMSO) Questo medicinale contiene 10 mg di destrano 40 e 82,5 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL. È noto che ciascuno di questi eccipienti possa causare una reazione anafilattica dopo somministrazione parenterale. I pazienti non precedentemente esposti a destrano e DMSO devono essere osservati attentamente durante i primi minuti del periodo di infusione.