Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequenti sono state ipersensibilità, inclusi rash (66,9%), neutropenia febbrile (63,5%), edema (52,3%), diarrea/colite (49,9%), mucosite (49,9%), stanchezza (46,4%), dolore muscoloscheletrico (44,5%), dolore addominale (36,3%), appetito ridotto (33,9%), tosse (33,9%),cefalea (32,3%), brividi (31,2%), aritmia (30,4%), piressia (29,6%), disturbi del sonno (25,1%) e ipotensione (23,7%). Le ADR più gravie più frequenti sono state infezione (58,7%), cardiotossicità (18,7%) ed emorragia (13,1%).Elenco tabulato delle reazioni avverse Le ADR sono riportate nella categoria appropriata della tabella sottostante, in base alla frequenza più alta osservata nei principali studi clinici. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Per la classificazione delle ADR di grado 3-5 è disponibile un elenco completo del National Cancer Institute (NCI) (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE]). La tossicità è classificata come lieve (grado 1), moderata (grado 2), severa(grado 3) o potenzialmente fatale (grado 4), con parametri specifici in base al sistema e all’organo interessato. Il decesso (grado 5) viene usato per alcuni dei criteri per indicare una fatalità. Tabella 2. ADR riportate negli studi clinici su pazienti trattati con Vyxeos liposomal (n=375)

Classificazione per sistemi e organi	ADR/Frequenza (%)	ADR di grado 3-5/Frequenza (%)
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Molto comune
	Infezione (78,1)	Infezione (58,7)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Molto comune
	Neutropenia febbrile (63,5)	Neutropenia febbrile (62,4)
	Comune	Comune
	Trombocitopenia (4,5), Neutropenia (3,7), Anemia (3,2)	Trombocitopenia (3,7), Neutropenia (3,5), Anemia (2,1)
Disturbi del sistemaimmunitario	Molto comune	Comune
	Ipersensibilità (incluso rash) (66,9)	Ipersensibilità (incluso rash) (9,1)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Comune
	Sindrome da lisi tumorale (7,5)	Sindrome da lisi tumorale (2,7)
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Comune
	Disturbi del sonno (25,1), Ansia (17,3), Delirium (15,5)	Delirium (2,4)
		Non comune
		Disturbi del sonno (0,5)
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Comune
	Cefalea (32,3), Capogiro (23,2)	Cefalea (1,1)
		Non comune
		Capogiro (0,8)
Patologie dell’occhio	Molto comune	Non comune
	Compromissione della visione (10,4)	Compromissione della visione (0,3)
Patologie cardiache	Molto comune	Molto comune
	Cardiotossicità (72) Aritmiaa (30,4) Dolore al petto (17,6)	Cardiotossicità (18,7)
		Comune
		Aritmiaa (4,3) Dolore al petto (1,9)
Patologie vascolari	Molto comune	Molto comune
	Emorragia (69,1), Ipotensione (23,7), Ipertensione (17,3)	Emorragia (13,1)
		Comune
		Ipertensione (6,9), Ipotensione (4,5)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Molto comune
	Dispnea (36,5), Tosse (33,9), Versamento della pleura (13,9)	Dispnea (13,1)
		Non comune
		Versamento della pleura (0,8)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Comune
	Nausea (51,7), Diarrea/colite (49,9), Mucosite (49,9), Stipsi (42,7), Dolore addominale (36,3), Appetito ridotto (33,9), Vomito (27,7)	Diarrea/colite (6,1), Dolore addominale (2,9), Mucosite (2,1), Appetito ridotto (1,6), Stipsi (1,1), Nausea (1,1)
	Comune	Non comune
	Dispepsia (9,6)	Dispepsia (0,5), Vomito (0,3)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Non comune
	Prurito (17,3), Iperidrosi (10,1)	Iperidrosi (0,3)
	Comune
	Sudorazioni notturne (8,3), Alopecia (3,2)
	Non comune
	Eritrodisestesia palmo-plantare
Classificazione per sistemi e organi	ADR/Frequenza (%)	ADR di grado 3-5/Frequenza (%)
	(0,8)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Comune
	Dolore muscolo-scheletrico (44,5)	Dolore muscolo-scheletrico (5,1)
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Comune
	Insufficienza renale (10,4)	Insufficienza renale (6,4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Molto comune
	Edema (52,3), Stanchezza (46,4), Brividi (31,2), Piressia (29,6)	Stanchezza (10,4)
		Comune
		Piressia (3,2), Edema (2,7)
		Non comune
		Brividi (0,3)

^a Il termine aritmia include fibrillazione atriale e bradicardia, e l’aritmia più comunemente segnalata è stata la tachicardia. Descrizione di una selezione di reazioni avverse Infezioni A causa della neutropenia riscontrata con Vyxeos liposomal, le ADR molto comuni includono infezioni di vario tipo. Le ADR gravidi tipo infettivo osservate più frequentemente nella popolazione degli studi clinici sono state polmonite, sepsi e batteriemia. L’incidenza di eventi infettivi è stata del 78,1%; l’incidenza di eventi infettivi non graviè stata del 73,1%, l’incidenza di eventi infettivi graviè stata del 28,5%; l’incidenza di infezioni che hanno comportato l’interruzione del trattamento è stata dello 0,5%. L’incidenza di infezioni fatali è stata del 6,9%. Le infezioni fatali sviluppate dai pazienti sono state sepsi e polmonite (vedere paragrafo 4.4). Emorragia A causa della trombocitopenia riscontrata con Vyxeos liposomal, negli studi clinici sono stati osservati eventi emorragici di vario tipo, fra i quali l’epistassi è stato il più comune, e per la maggioranza sono stati considerati non gravi(29,1%). L’incidenza di eventi emorragici è stata del 69,1%; l’incidenza di eventi emorragici non graviè stata del 67,2%; l’incidenza di eventi emorragici graviè stata del 5,6%; l’incidenza di emorragia che ha comportato l’interruzione del trattamento è stata pari a 0. L’incidenza di emorragie fatali è stata del 2,1%. In pazienti trattati con Vyxeos liposomal sono stati osservati eventi emorragici gravio fatali, incluse emorragie fatali del sistema nervoso centrale, associati a trombocitopenia severa (vedere paragrafo 4.4). Cardiotossicità Negli studi clinici su Vyxeos liposomal sono state osservate tossicità cardiache. Le ADR gravipiù frequentemente segnalate sono state la riduzione della frazione di eiezione e l’insufficienza cardiaca congestizia. La cardiotossicità è un rischio noto del trattamento con antracicline. L’incidenza della totalità degli eventi di cardiotossicità è stata del 72,0%; l’incidenza di eventi non gravidi cardiotossicità è stata del 68,5%; l’incidenza di eventi gravidi cardiotossicità è stata del 9,1%; l’incidenza di cardiotossicità che ha comportato l’interruzione del trattamento è stata dello 0,5%. L’incidenza di eventi fatali di cardiotossicità è risultata pari allo 0,5%. L’arresto cardiaco è stato segnalato come evento fatale in un paziente, il quale ha sviluppato trombocitopenia e neutropenia che hanno contribuito all’arresto cardiaco (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità sono risultate ADR molto comuni negli studi clinici con Vyxeos liposomal. Le ADR di ipersensibilità più frequentemente riportate,e per la maggior parte non gravi,sono state rash (38,9%). L’incidenza di tutti gli eventi di ipersensibilità è stata del 66,9%; l’incidenza degli eventi non gravidi ipersensibilità è stata del 66,4% di cui al 38,9% rash; l’incidenza degli eventi gravidi ipersensibilità è stata dell’1,1%; la frequenza di eventi di ipersensibilità che hanno comportato l’interruzione del trattamento è stata pari a 0. La frequenza degli eventi fatali di ipersensibilità è risultata pari a 0 (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.