Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più gravi segnalate nelle sperimentazioni cliniche su Hemlibra sono state microangiopatia trombotica (TMA) ed eventi trombotici, tra cui trombosi del seno cavernoso (CST) e trombosi venosa superficiale contestuale a necrosi cutanea (vedere sotto e paragrafo 4.4). Le ADR più comuni segnalate in ≥ 10% dei pazienti trattati con almeno una dose di Hemlibra sono state reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (20%), artralgia (15%) e cefalea (14%). Nel complesso, tre pazienti (0,8%) partecipanti alle sperimentazioni cliniche che hanno ricevuto la profilassi con Hemlibra hanno interrotto il trattamento a causa di ADR (TMA, necrosi cutanea associata a tromboflebite superficiale e cefalea). Tabella delle reazioni avverse al farmaco Le seguenti reazioni avverse al farmaco (ADR) si basano sui dati raggruppati, tratti da quattro sperimentazioni cliniche di fase III (studi su adulti e adolescenti [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 - HAVEN 3 e BO39182 - HAVEN 4] e studio pediatrico BH29992 - HAVEN 2]), in cui un totale di 373 pazienti di sesso maschile affetti da emofilia A sono stati trattati con almeno una dose di Hemlibra come profilassi di routine. Duecentosessantasei pazienti (71%) erano adulti, 47 (13%) erano adolescenti (di età da ≥ 12 a < 18 anni), 55 (15%) erano bambini (di età da ≥ 2 a < 12 anni) e cinque (1%) erano, lattanti e bambini prima infanzia (di età da 1 mese a < 2 anni).. La durata mediana di esposizione negli studi è stata di 33 settimane (range: 0,1-94,3 settimane). Le ADR osservate nei pazienti trattati con Hemlibra nelle sperimentazioni cliniche di fase III sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (Tabella 2). Le categorie di frequenza corrispondenti per ciascuna ADR si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse al farmaco ricavate dalle sperimentazioni cliniche aggregate HAVEN su Hemlibra

Classificazione per sistemi e organi (SOC)	Reazioni avverse (termine preferito, MedDRA)	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Microangiopatia trombotica	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
Patologie vascolari	Tromboflebite superficiale	Non comune
	*Trombosi del seno cavernoso	Non comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Necrosi cutanea	Non comune
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto comune
	Mialgia	Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazione in sede di iniezione	Molto comune
	Piressia	Comune

*“Patologie vascolari” è una SOC secondaria per trombosi del seno cavernoso. Descrizione di una selezione di reazioni avverse al farmaco Microangiopatia trombotica Eventi di microangiopatia trombotica (TMA) sono stati segnalati in meno dell’1% dei pazienti (3/373) partecipanti alle sperimentazioni cliniche di fase III aggregate e nel 9,7% di pazienti (3/31) trattati con almeno una dose di aPCC durante il trattamento con emicizumab. Tutti i 3 casi di TMA si sono verificati quando è stata somministrata in media una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più durante un episodio di trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti presentavano trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto, senza deficit severi nell’attività della ADAMTS13. Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione della TMA senza successiva recidiva. Eventi trombotici Eventi trombotici seri sono stati segnalati in meno dell’1% dei pazienti (2/373) partecipanti alle sperimentazioni cliniche di fase III aggregate e nel 6,5% di pazienti (2/31) trattati con almeno una dose di aPCC durante il trattamento con emicizumab. Entrambi gli eventi trombotici seri si sono verificati quando, durante un episodio di trattamento, è stata somministrata in media una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC, per 24 ore o più. Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione dell’evento trombotico senza successiva recidiva (vedere paragrafo 4.4). Caratterizzazione dell’interazione fra il trattamento con emicizumab e il trattamento con aPCC negli studi clinici registrativi Vi sono stati 82 episodi di trattamento con aPCC* in pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra, di cui otto (10%) costituiti, in media, da un ammontare cumulativo >100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più; due degli otto episodi sono stati associati a eventi trombotici e tre degli otto episodi sono stati associati a TMA (Tabella 3). Non vi sono stati eventi di TMA o eventi trombotici associati ai restanti episodi di trattamento con aPCC. Di tutti gli episodi di trattamento con aPCC, il 68% era costituito da una sola infusione < 100 U/kg. Tabella 3 Caratterizzazione del trattamento con aPCC* nelle sperimentazioni cliniche di fase III aggregate

Durata del trattamento con aPCC	Quantità cumulativa media di aPCC nell’arco di 24 ore (U/kg/24 ore)
	< 50	50-100	> 100
< 24 ore	9	47	13
24-48 ore	0	3	1b
> 48 ore	1	1	7a,a,a,b

* Un episodio di trattamento con aPCC è definito come tutte le dosi di aPCC ricevute da un paziente, per qualsiasi motivo, fino al raggiungimento di un intervallo libero da trattamento di 36 ore. Sono inclusi tutti i casi di trattamento con aPCC, a esclusione di quelli avvenuti nei primi 7 giorni di terapia e nei 30 giorni dopo l’interruzione di Hemlibra. ^a Microangiopatia trombotica ^b Evento trombotico Reazioni in corrispondenza della sede di iniezione Nelle sperimentazioni cliniche sono state segnalate reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (ISR) in misura molto frequente (20%). Tutte le ISR osservate nelle sperimentazioni cliniche con Hemlibra sono risultate non gravi e di intensità da lieve a moderata e il 95% si è risolto senza trattamento. I sintomi di ISR segnalati con maggiore frequenza sono stati eritema in corrispondenza della sede di iniezione (11%), dolore in corrispondenza della sede di iniezione (4%) e prurito in corrispondenza della sede di iniezione (3%). Popolazione pediatrica La popolazione pediatrica studiata comprende in totale 107 pazienti, di cui 5 (5%) erano neonati e bambini prima infanzia (da 1 mese a meno di 2 anni di età), 55 (51%) erano bambini (da 2 anni a meno di 12 anni di età) e 47 (44%) erano adolescenti (da 12 anni a meno di 18 anni di età). Il profilo di sicurezza di Hemlibra si è rivelato complessivamente omogeneo tra neonati, bambini, adolescenti e adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.