CLARITROMICINA DR EV FL 500MG -Interazioni

Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina. Sono stati segnalati elevati livelli di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. Questo può causare un intervallo QT prolungato, aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3). È riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali QT prolungato, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la concomitante somministrazione di claritromicina e terfenadina ha portato ad un incremento di due-tre volte del livello sierico del metabolita acido della terfenadina e ad un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato a nessun effetto clinico rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina. Le segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e di questi medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine). L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la loro concentrazione plasmatica, aumentando il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state ricevute per i pazienti che assumevano claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata della statina. Può essere considerato l’uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. I farmaci che sono induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo porta a livelli sub-terapeutici di claritromicina con riduzione dell’efficacia terapeutica. Inoltre, può essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche dell’induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche le informazioni rilevanti del prodotto dell’inibitore del CYP3A4 somministrato). La concomitante somministrazione di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina e una diminuzione dei livelli sierici della claritromicina associati ad un maggiore rischio di uveite. I farmaci seguenti sono noti o si sospetta che influenzino le concentrazioni in circolo di claritromicina; può essere necessario adeguare la dose di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina. Forti induttori del sistema del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo di claritromicina e quindi abbassare i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è attivo anche a livello microbiologico. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto può essere annullato nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori enzimatici. Etravirina. L’esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, risultavano aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha una attività ridotta verso il Mycobacterium Avium Complex (MAC), l’azione generale contro questo patogeno può risultare alterata; pertanto per il trattamento di MAC è necessario valutare delle alternative alla claritromicina. Fluconazolo. La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e di claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha portato ad aumenti della concentrazione media minima di claritromicina (C_min) allo steady state e dell’area sottesa alla curva (AUC) rispettivamente del 33% e del 18%. Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state significativamente influenzate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Ritonavir. Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e 500 mg di claritromicina ogni 12 ore conduce ad una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la concomitante somministrazione di ritonavir è stato osservato un aumento della C_max della claritromicina pari al 31%, un aumento della C_min del 182% ed un aumento della AUC del 77%. È stata notata una inibizione, praticamente completa, della formazione del 14-OH-claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzionalità renale normale, non sono necessarie riduzioni del dosaggio. Tuttavia, in pazienti con insufficienza renale deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: nei pazienti con CLCR compresa tra 30 e 60 ml/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; in pazienti nei quali CLCR <30 mL/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Non somministrare contemporaneamente dosi di claritromicina più di 1 g/giorno con ritonavir. Digossina. Si ritiene che la digossina sia un substrato del trasportatore di efflusso, P-glicoproteina (Pgp). Claritromicina è nota per l’inibizione della Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può comportare una maggiore esposizione alla digossina. Nella sorveglianza post-marketing, sono state segnalate anche concentrazioni sieriche elevate di digossina nei pazienti che hanno ricevuto claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con una tossicità da digossina, comprese aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti ricevono digossina e claritromicina in concomitanza. Sildenafil, tadalafil e vardenafil. Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A ed il CYP3A può essere inibito da claritromicina somministrata in concomitanza. È molto probabile che la co-somministrazione di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina. Teofillina, carbamazepina. I risultati degli studi clinici indicano un aumento modesto ma statisticamente significativo (p≤0.05) dei livelli di teofillina o carbamazepina in circolo quando uno di questi medicinali viene somministrato in concomitanza a claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose. Tolterodina. La via primaria del metabolismo di tolterodina è l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva del CYP2D6, la via del metabolismo identificata è il CYP3A. In questo sottogruppo della popolazione, l’inibizione del CYP3A comporta concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente maggiori. Può essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina in presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione con scarso metabolismo del CYP2D6. Amminoglicosidi. Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri medicinali ototossici, specialmente con amminoglicosidi. Vedere paragrafo 4.4. Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam). Quando midazolam è stato somministrato in concomitanza a compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte dopo la somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e di claritromicina deve essere evitata. Se midazolam per endovena viene somministrato in concomitanza con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire l’adeguamento della dose. Le stesse precauzioni si applicano anche ad altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine che non sono dipendenti dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un’interazione clinicamente importante con claritromicina. Vi sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per verificare effetti farmacologici aumentati sul SNC. Colchicina. Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per il trasportatore di efflusso, P-glicoproteina (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per l’inibizione del CYP3A e della Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può comportare una maggiore esposizione a colchicina. I pazienti devono essere monitorati per rilevare i sintomi clinici di tossicità da colchicina (vedere paragrafo 4.4). Agenti ipoglicemizzanti orali/Insulina L’uso concomitante di claritromicina con alcuni farmaci ipoglicemizzanti quali nateglinide e repaglinide, può risultare nell’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina e questo condurre a ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo. Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in associazione a omeprazolo (40 mg al giorno) a soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state di omeprazolo sono aumentate (la C_max, l’AUC_0-24, ed il T_1/2 aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%) con la somministrazione concomitante di claritromicina.Il valore medio del pH gastrico nelle 24 ore è stato di 5.2 quando omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, e di 5.7 quando omeprazolo è stato somministrato in concomitanza a claritromicina. Interazioni basate sul CYP3A. La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per la sua attività di inibizione del CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni dei farmaci che potrebbero aumentare o prolungare gli effetti sia terapeutici, sia avversi del farmaco concomitante. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono un trattamento con altri farmaci noti come substrati enzimatici del CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un margine di sicurezza ristretto (ad esempio carbamazepina) e/o se il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Possono essere presi in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A devono essere attentamente monitorate nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina. I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti per essere o si sospetta che siano metabolizzati dallo stesso isozima del CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (es. warfarin), antipsicotici atipici (es. quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. I farmaci che interagiscono con meccanismi similari attraverso altri isozimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato. Antiaritmici. Sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta che si sono verificate con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per il prolungamento dell’intervallo QT durante la somministrazione concomitante di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina. Sono stati riportati casi post-marketing di ipoglicemia a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la concomitante somministrazione di claritromicina e disopiramide. Atazanavir. Sia claritromicina, sia atazanavir sono substrati ed inibitori del CYP3A ed esiste evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha comportato un aumento di 2 volte dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento dell’AUC di atazanavir del 28%. Data l’ampia finestra terapeutica per claritromicina, non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione di claritromicina appropriata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate in concomitanza agli inibitori della proteasi. Bloccanti del canale del calcio. È consigliata attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti del canale del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (es. verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come i bloccanti del canale del calcio possono causare un aumento dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono stati osservati in pazienti che assumevano claritromicina e verapamil in concomitanza. Itraconazolo. Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A che comportano un’interazione farmacologica bidirezionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina in concomitanza devono essere monitorati con attenzione per verificare segni o sintomi di un effetto farmacologico aumentato o prolungato. Saquinavir. Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati ed inibitori del CYP3A ed esiste evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule di gelatina molli, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori di AUC allo steady state e di C_max di saquinavir che sono stati più alti del 177% e del 187% rispetto a quelli osservati con saquinavir in monoterapia. I valori di AUC e di C_max di claritromicina sono stati di circa del 40% più elevati di quelli osservati con claritromicina in monoterapia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica che utilizzano la formulazione in capsule di gelatina molli possono non essere rappresentative degli effetti osservati utilizzando le capsule di gelatina rigide di saquinavir. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica eseguiti con saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia a base di saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, occorre prendere in considerazione gli effetti potenziali di ritonavir su claritromicina (vedere paragrafo 4.5: Ritonavir). Zidovudina. La concomitante somministrazione orale di claritromicina in compresse e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo steady state. Poiché sembra che la claritromicina interferisca con l’assorbimento di zidovudina orale somministrata in concomitanza, questa interazione può essere ampiamente evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo che vi sia un intervallo di 4 ore tra ogni farmaco. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezioni da HIV che assumono la sospensione di claritromicina con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata mediante infusione endovenosa. Fenitoina e valproato. Vi sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, con farmaci che non si riteneva fossero metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Determinazioni dei livelli sierici sono raccomandate per questi farmaci quando somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riportati livelli sierici aumentati.