Riepilogo del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di Lutathera si basa sui dati raccolti nei pazienti sottoposti a studi clinici (studio NETTER-1 di fase III e studio Erasmus di fase I/II in pazienti olandesi) e da programmi di uso compassionevole. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che ricevono il trattamento con Lutathera sono state la nausea e il vomito, insorti all'inizio della infusione, rispettivamente nel 58,9% e nel 45,5% dei pazienti. La causalità di nausea/vomito è confusa dall'effetto emetico dell'infusione concomitante di amminoacidi somministrata per la protezione renale. A causa della tossicità midollare di Lutathera, le reazioni avverse più attese sono state quelle correlate a tossicità ematologica: trombocitopenia (25%), linfopenia (22,3%), anemia (13,4%), pancitopenia (10,2%). Altre reazioni avverse molto comuni includono affaticamento (27,7%) e diminuzione dell’appetito (13,4%). Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 7 in base alla frequenza e alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) secondo MedDRA. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rara (<1/10.000), e non nota (non stimabile dai dati disponibili). Tabella 7. Frequenza delle reazioni avverse segnalate da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni e infestazioni			Congiuntivite, Infezione del tratto respiratorio, Cistite, Polmonite, Herpes zoster, Herpes zoster oftalmico, Influenza, Infezioni da stafilococco, Batteriemia streptococcica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Citopenia refrattaria con displasia multilineare (sindrome mielodisplastica)	Leucemia mieloide acuta, Leucemia acuta, Leucemia mielomonocitica cronica,
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia², Linfopenia³, Anemia4, Pancitopenia	Leucopenia5, Neutropenia6	Citopenia refrattaria con displasia unilineare, Anemia nefrogenica, Insufficienza midollare, Porpora trombocitopenica
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Patologie endocrine		Ipotiroidismo secondario	Ipotiroidismo, Diabete mellito, Crisi carcinoide, Iperparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito	Iperglicemia, Deidratazione, Ipomagnesiemia, Iponatriemia	Ipoglicemia, Ipernatremia, Ipofosfatemia, Sindrome da lisi tumorale, Ipercalcemia, Ipocalcemia, Ipoalbuminemia, Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		Disturbi del sonno	Ansia, Allucinazione, Disorientamento
Disturbi del sistema nervoso		Capogiro, Disgeusia, Mal di testa10, Letargia, Sincope	Formicolio, Encefalopatia epatica, Parestesia, Parosmia, Sonnolenza, Compressione del midollo spinale
Patologie dell'occhio			Patologie dell'occhio
Disturbi dell'orecchio e del labirinto			Vertigine
Patologie cardiache		Elettrocardiogramma con prolungamento dell'intervallo QT,	Fibrillazione atriale, Palpitazioni, Infarto miocardico, Angina pectoris, Shock cardiogeno
Patologie vascolari		Ipertensione7, Arrossamento cutaneo, Vampate di calore, Ipotensione	Vasodilatazione, Estremità fredde, Pallore, Ipotensione ortostatica, Flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea	Dolore orofaringeo, Versamento pleurico, Aumento dell’espettorato, Sensazione di soffocamento
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito	Distensione addominale, Diarrea, Dolore addominale, Costipazione, Dolore addominale superiore, Dispepsia, Gastrite	Bocca secca, Flatulenza, Ascite, Dolore gastrointestinale, Stomatite, Ematochezia, Fastidio addominale, Blocco intestinale, Colite, Pancreatite acuta, Emorragia rettale, Melena, Dolore addominale inferiore, Ematemesi, Ascite emorragica, Ileo
Patologie epatobiliari		Iperbilirubinemia9	Diminuzione degli enzimi pancreatici, Lesione epatocellulare, Colestasi, Congestione epatica, Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia	Eruzione cutanea, Secchezza della cute, Gonfiore del viso, Iperidrosi, Prurito diffuso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore muscoloscheletrico8, Spasmo muscolare
Patologie renali e urinarie		Insufficienza renale acuta, Ematuria, Danno renale, Proteinuria	Leucocituria, Incontinenza urinaria, Diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, Malattia renale, Insufficienza prerenale acuta, Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento¹	Reazione al sito di iniezione11, Edema periferico, Dolore al sito di somministrazione, Brividi, Sindrome simil-influenzale	Massa al sito di iniezione, Fastidio al torace, Dolore toracico, Piressia, Malessere, Dolore, Morti, Sensazioni anomale
Esami diagnostici		Aumento della creatinemia, Aumento di GGT*, Aumento di ALAT**, Aumento di ASAT***, Aumento di ALP**** ematica	Diminuzione della potassiemia, Aumento dell’uremia, Aumento dell’emoglobina glicosilata, Diminuzione dell’ematocrito, Proteinuria, Dimagrimento, Aumento della creatinfosfochinasi ematica, Aumento della lattato deidrogenasi ematica, Catecolamine ematiche, Aumento della proteina c-reattiva
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			Frattura della clavicola
Procedure mediche e chirurgiche		Trasfusione	Drenaggio della cavità addominale, Dialisi, Inserimento di sondino gastrointestinale, Posizionamento di stent, Drenaggio di ascesso, Prelievo di midollo osseo, Polipectomia
Circostanze sociali			Disabilità fisica

¹ Include astenia e affaticamento ² Include trombocitopenia e diminuzione della conta delle piastrine ³ Include linfopenia e diminuzione della conta dei linfociti ⁴ Include anemia e diminuzione dell’emoglobina ⁵ Include leucopenia e diminuzione dei leucociti ⁶ Include neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili ⁷ Include ipertensione e crisi ipertensiva ⁸ Include artralgia, dolore delle estremità, mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico del torace e dolore al collo ⁹ Include aumento della bilirubinemia e iperbilirubinemia ¹⁰ Include mal di testa ed emicrania ¹¹ Include reazione al sito di iniezione, ipersensibilità al sito di iniezione, indurimento del sito di iniezione, gonfiore del sito di iniezione * Aumento della gamma-glutamiltransferasi **Alanina aminotransferasi *** Aspartato aminotransferasi **** Fosfatasi alcalina Descrizione delle reazioni avverse selezionate Tossicità del midollo osseo La tossicità del midollo osseo (mielo-/ematossicità) si è manifestata con riduzioni reversibili/transitorie delle conte ematiche di tutte le linee linfocitarie (citopenie in tutte le combinazioni, vale a dire pancitopenia, bicitopenia, monocitopenia isolata - anemia, neutropenia, linfocitopenia e trombocitopenia). Nonostante sia stata riportata una significativa deplezione selettiva delle cellule-B, dopo la radioterapia recettoriale con peptidi marcati (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT) non è stato osservato alcun aumento del tasso di incidenza delle complicanze infettive. A seguito del trattamento con Lutathera, sono stati segnalati casi di patologie ematologiche irreversibili, vale a dire neoplasie ematiche premaligne e maligne (sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta). Nefrotossicità Lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide viene escreto dal rene.Il progressivo deterioramento a lungo-termine della funzione di filtrazione glomerulare dimostrata negli studi clinici, conferma che la nefropatia correlata a Lutathera è una patologia renale cronica che si sviluppa progressivamente per mesi o anni dopo l'esposizione. Prima del trattamento con Lutathera nei pazienti con insufficienza renale da lieve e moderata, si raccomanda di valutare il rapporto beneficio/rischio individuale. Per ulteriori dettagli, vedere i paragrafi 4.2 (Tabella 3) e 4.4. L'uso di Lutathera è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3). Crisi ormonali Raramente sono state osservate crisi ormonali correlate al rilascio di sostanze bioattive (probabilmente dovute a lisi di cellule tumorali neuroendocrine), che comunque si sono risolte dopo adeguato trattamento medico (paragrafo 4.4). Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.