Ipercolesterolemia Atorvastatina Almus Pharma è indicata come integrazione alla dieta per la diminuzione di livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL (C-LDL), apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria, comprese ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondenti ai tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. Atorvastatina Almus Pharma è indicata anche per la diminuzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL negli adulti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, come integrazione ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio la LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Atorvastatina Almus Pharma è indicata negli adulti nella prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti considerati a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come integrazione alla correzione di altri fattori di rischio.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Effetti di medicinali co-somministrati su atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasporatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina ed un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può risultare aumentato anche dalla somministrazione contemporanea di atorvastatina ed altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1). Inibitori moderati del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP3A4 e la co-somministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo l’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad esempio efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia l’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori del trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (per esempio ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico per l’efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil / derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) con la somministrazione concomitante di colestipolo ed Atorvastatina Almus Pharma. Tuttavia, gli effetti sul profilo lipidico sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente piuttosto che in monoterapia. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Effetti dell’atorvastatina su altri medicinali co-somministrati Digossina Laddove sono state somministrate in concomitanza dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo steady-state sono leggermente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati adeguatamente. Contraccetivi orali La co-somministrazione di Atorvastatina Almus Pharma con un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone ed etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti in terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha causato una leggera diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di somministrazione, che è poi rientrato nei valori normali nell’arco di 15 giorni dall’inizio del trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo rari casi di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con sufficiente frequenza nelle prime fasi della terapia, per accertarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Non appena stabilizzati i valori del tempo di protrombina, i relativi controlli possono essere effettuati secondo gli intervalli comunemente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. In caso di variazione o sospensione della dose di atorvastatina, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. Tabella 1: Effetto dei medicinali concomitanti sulla farmacocinetica della atorvastatina

Co-somministrazione di medicinali e regime di dosaggio	Atorvastatin
	Dose (mg)	Rapporto di AUC&	Raccomandazioni cliniche#
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni dal 14 al 21)	40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20	9,4	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Telaprevir 750 mg ogni 8h, 10 giorni	20 mg, SD	7,9
Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dosaggio stabile	10 mg OD per 28 giorni	8,7
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	5,9	Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina sia necessaria, si raccomanda una dose di mantemenimento di atorvastatina più bassa. A dosi di atorvastatina superiori di 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	4,5
Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir (300 mg BID dal giorno 5-7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	3,9	Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina sia necessaria, si raccomanda una dose di mantemenimento di atorvastatina più bassa. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. A dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	3,4
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	3,3
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2,5
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2,3
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per28 giorni	1,74	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD*	40 mg, SD	1,37	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo insieme ad atorvastatina non è raccomandata
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	1,51	Dopo l’inizio o successivo aggiustamento della dose di diltiazem, è raccomandato un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Erithromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	1,33	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	1,18	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2settimane	10 mg OD per 2 settimane	1,00	Nessuna raccomandazione specifica.
Colestipol 10 g BID, 28 settimane	40 mg OD per 28 settimane	0,74**	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensioni antiacide di magnesio ed idrossido di alluminio, 30 mL QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	0,66	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione)	40 mg SD	1,12	Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la simultanea somministrazione di atorvastatina con rifampicina, con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	0,20
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	1,35	Si raccomanda un basso dosaggio iniziale e monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	1,03	Si raccomanda un basso dosaggio iniziale e monitoraggio clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, 7 days	40 mg SD	2,3	Si raccomanda un basso dosaggio iniziale e monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve eccedere la dose giornaliera di 20 mg durante la co- soministrazione con boceprevir.
Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	10 mg OD per 7 giorni	8,3	La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni	10 mg SD	1,95	La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir.

^&Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (medicinale co-somministrato più atorvastatina vs atorvastatina da sola). ^#Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per la significatività clinica. * Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) di inibitori della HMG-CoA riduttasi di 1,3 volte. ** Rapporto basato su un singolo campione preso 8-15 h post dose. OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2: Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali concomitanti

Atorvastatina e regime di dosaggio	Medicinali co-somministrati
	Medicinale/Dose (mg)	Modifiche nell’AUC&	Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0.25 mg OD, 20 giorni	1,15	I pazienti che assumono digossina devono essere appropriatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivi orali OD, 2 mesi - norethindrone 1 mg -ethinyl estradiol 35 mcg	1,28 1,19	Nessuna raccomandazione specifica.
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	1,03	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7giorni	1,08	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	0,73	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	0,99	Nessuna raccomandazione specifica.

^&Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (medicinale co-somministrato più atorvastatina vs atorvastatina da sola). * La somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha poco o nessun effetto rilevabile nella clearance del fenazone. OD = una volta al giorno; DS = singola dose; BID = due volte al giorno.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 48,23 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 96,45 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 192,9 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 385,8 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.