Riassunto del profilo di sicurezza La combinazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di combinazione a dose fissa (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01934). Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli. Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate all’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%). Sono state riportate: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione grave, decesso per suicidio, comportamento similpsicotico, crisi convulsive); eventi epatici gravi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali). Sono anche stati riportati, quali eventi rari, danno renale, insufficienza renale e, come evento non comune, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e occasionalmente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono l’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell’esperienza post-marketing con l’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e con i singoli componenti nella terapia di combinazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) dell’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse. Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥ 1/100 a <1/10); occasionali (da ≥1/1000 a <1/100) o rare (da ≥1/10 000 a <1/1000). Reazioni avverse associate all’uso di Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG: le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate all’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n=203), che non sono state associate a uno dei componenti singoli dell’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, comprendono:

Comuni:	-	Anoressia
Non comuni:	-	Secchezza delle fauci
	-	Linguaggio incoerente
	-	Aumento dell’appetito
	-	Riduzione della libido
	-	Mialgia

Tabella 2: Reazioni avverse associate all’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil elencate in base al(i) componente(i) al/(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse

	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comuni		Neutropenia
Non comuni		Anemia¹
Disturbi del sistema immunitario:
Comuni		Reazione allergica
Non comuni	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comuni			Ipofosfatemia²
Comuni	Ipertrigliceridemia³	Iperglicemia, Ipertrigliceridemia
Non comuni	Ipercolesterolemia³		Ipopotassiemia²
Rare			Acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comuni	Depressione (grave nell’1,6%)³, ansia³, sogni anomali³, insonnia³	Sogni anomali, insonnia
Non comuni	Tentato suicidio³, idea suicida³, psicosi³, mania³, paranoia³, allucinazione³, umore euforico³, labilità affettiva³, stato confusionale³, aggressività³
Rare	Suicidio riuscito3,4, delirio3,4, nevrosi3,4
Patologie del sistema nervoso:
Molto comuni		Cefalea	Capogiri
Comuni	Disturbi cerebellari della coordinazione e 3 dell’equilibrio, sonnolenza (2,0%)³, cefalea (5,7%)³, alterazione dell’attenzione (3,6%)³, capogiri (8,5%)³	Capogiri	Cefalea
Non comuni	Convulsioni³, amnesia³, pensieri anomali³, atassia³, disturbi della coordinazione³, agitazione³, tremori
Patologie dell'occhio:
Non comuni	Visione offuscata
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
Non comuni	Tinnito, vertigini
Patologie vascolari:
Non comuni	Vampate
Patologie gastrointestinali:
Molto comuni		Diarrea, nausea	Diarrea, vomito, nausea
Comuni	Diarrea, vomito, dolore addominale, nausea	Aumento delle amilasi compresa l’amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale, dispepsia	Dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Non comuni	Pancreatite		Pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comuni	Aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento della gammaglutamil-transferasi (GGT)	Aumento dell’AST e/o aumento dell’ALT nel siero, iperbilirubinemia	Aumento delle transaminasi
Non comuni	Epatite acuta
Rare	Insufficienza epatica3,4		Steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comuni	Eruzione cutanea (moderato-grave, 11,6%, tutti i gradi, 18%)		Eruzione cutanea
Comuni	Prurito	Eruzione vescicolobollosa, esantema pustoloso, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione)¹
Non comuni	Sindrome di StevensJohnson, eritema multiforme³, eruzione cutanea grave (< 1%)	Angioedema4
Rare	Dermatite fotoallergica		Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comuni		Creatinchinasi elevata
Non comuni			Rabdomiolisi², debolezza muscolare²
Rare			Osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)2,4, miopatia²
Patologie renali e urinarie:
Non comuni			Aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi
Rare			Insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogenico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comuni	Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni			Astenia
Comuni	Stanchezza	Dolore, astenia

¹ Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione della pigmentazione cutanea (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina. ² Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.³ Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse. ⁴ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil. La categoria di frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n=3.969) oppure esposti a emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n=1.563) o esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n=7.319). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea: negli studi clinici condotti con efavirenz, le eruzioni cutanee sono state, in genere, eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l’eruzione cutanea si è risolta entro un mese senza interrompere la terapia con efavirenz. Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa dell’eruzione cutanea. Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG. Sintomi psichiatrici: i pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 2. Sintomi a carico del sistema nervoso: i sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG. In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave (gravi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane. Si possono manifestare più di frequente quando Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica con efavirenz: i casi di insufficienza epatica, compresi quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell’esperienza post-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso. Danno renale: poiché Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di danno renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con didanosina: la co-somministrazione di Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Altre popolazioni speciali Pazienti anziani: l’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con danno renale: dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con danno renale lieve trattati con Efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil EG (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV: nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era coinfetto con HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV. Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: nei pazienti affetti da HIV co-infetti con HBV, possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione avversa