Sintesi del profilo di sicurezza L’associazione efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di combinazione a dose fissa contenente efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01-934). Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli. Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%). Sono state riportate: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione grave, decesso per suicidio, comportamento simil-psicotico, crisi convulsive); eventi epatici gravi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali). Sono anche stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil contemporaneamente all’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell’esperienza post-marketing con l’associazione efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e con i singoli componenti dell’associazione efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nella terapia di combinazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).Reazioni avverse associate all’uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil Le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate all’associazione efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n=203), che non sono state associate a uno dei componenti singoli della combinazione efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, comprendono: Comune: - anoressia Non comune: - secchezza della bocca - linguaggio incoerente - aumento dell’appetito - libido diminuita - mialgia Tabella 2: Reazioni avverse associate alla combinazione efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil elencate in base al(i) componente(i) ai quali si attribuiscono le reazioni avverse

Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune	neutropenia
Non comune	anemia¹
Disturbi del sistema immunitario:
Comune	reazione allergica
Non comune	ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune	ipofosfatemia²
Comune	ipertrigliceridemia³	iperglicemia, ipertrigliceridemia
Non comune	ipercolesterolemia³	ipokaliemia²
Raro	acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comune	depressione (grave nell’1,6%)³, ansia³, sogni anormali³, insonnia³	sogni anormali, insonnia
Non comune	tentato suicidio³, idea suicida³, psicosi³, mania³, paranoia³, allucinazione³, umore euforico³, labilità affettiva³, stato confusionale³, aggressione³, catatonia³
Raro	suicidio riuscito3,4, delirio3,4, nevrosi3,4
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune	cefalea	capogiri
Comune	disturbi cerebellari della coordinazione e dell’equilibrio³, sonnolenza (2,0%)³, cefalea (5,7%)³, alterazione dell’attenzione (3,6%)³, capogiri (8,5%)³	capogiri	cefalea
Non comune	convulsioni³, amnesia³, pensiero anormale³, atassia³, coordinazione anormale³, agitazione³, tremore
Patologie dell’occhio:
Non comune	visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Non comune	tinnitus, vertigini
Patologie vascolari:
Non comune	rossore
Patologie gastrointestinali:
Molto comune	diarrea, nausea	diarrea, vomito, nausea
Comune	diarrea, vomito, dolore addominale, nausea	aumento delle amilasi compresa l’amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale, dispepsia	dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Non comune	pancreatite	pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune	aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento della gamma- glutamiltransferasi (GGT)	aumento dell’AST e/o aumento dell’ALT nel siero, iperbilirubinemia	aumento delle transaminasi
Non comune	epatite acuta
Raro	insufficienza epatica3,4	steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune	rash (moderato-grave, 11,6%, tutti i gradi, 18%)³	rash
Comune	prurito	rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapulare, rash, prurito, orticaria, alterazioni della pigmentazione cutanea (aumento della pigmentazione)¹
Non comune	sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme³, rash grave (< [1]%)	angioedema4
Raro	dermatite fotoallergica	angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune	creatinchinasi elevata
Non comune	rabdomiolisi[2] [3], debolezza muscolare²
Raro	osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)2,[4], miopatia²
Patologie renali e urinarie:
Non comune	aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi
Raro	insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa la nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogenico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune	ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune	astenia
Comune	affaticamento	dolore, astenia

[1] Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione della pigmentazione cutanea (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina. 2 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil. 3 Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse. 4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n=3.969) oppure esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n=1.563) o esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n=7.319). Descrizione di alcune reazioni avverse Rash Negli studi clinici condotti con efavirenz, i rash sono stati, in genere, eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, il rash si è risolto entro un mese senza interrompere la terapia. L’associazione efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere somministrata nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa del rash. Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con l’associazione efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.Sintomi psichiatrici I pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 2. Sintomi a carico del sistema nervoso I sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva. In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave (gravi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane. Si possono manifestare più di frequente quando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica con efavirenz I casi di insufficienza epatica, comprendenti quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell’esperienza post-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso. Compromissione renale Poiché efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con didanosina La co-somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).Altre popolazioni speciali Anziani L’associazione efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con compromissione renale Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale lieve trattati con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV Nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto con HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti coinfetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza coinfezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV. Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento Nei pazienti affetti da HIV co-infetti con HBV, possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ Allegato V