EMTRICITABINA TEN ARI 30CPR FL -Avvertenze e precauzioni
Generali Trasmissione dell’HIV: Anche se è stato dimostrato che un’efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere prese precauzioni per impedire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Pazienti che presentano ceppi di HIV-1 con mutazioni L’uso di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1). Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 Emtricitabina e tenofovir disoproxil non è sempre efficace nel prevenire la contrazione dell’HIV-1. Il tempo all’esordio della protezione dopo l’inizio della terapia con emtricitabina/tenofovir disoproxil non è noto. Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel quadro di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive dell’infezione da HIV-1 (ad es. uso costante e corretto del profilattico, conoscenza dello stato HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse). Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non rilevata: Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere usato solo per ridurre il rischio di contrazione dell’HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Durante l’assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all’HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es. almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo. Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo emtricitabina e tenofovir disoproxil, sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1. Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, l’uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione. Importanza dell’aderenza al trattamento: Ai soggetti senza infezione da HIV-1 deve essere consigliato di aderire strettamente alla posologia raccomandata di emtricitabina e tenofovir disoproxil. L’efficacia di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo nella riduzione del rischio di contrarre HIV-1 è fortemente correlata all’adesione al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue. Pazienti con infezione da virus dell’epatite B o C I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell’infezione da HIV in pazienti coinfetti con virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV). La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina e tenofovir disoproxil per la PrEP in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Vedere anche di seguito Uso con ledipasvir e sofosbuvir. Tenofovir disoproxil è indicato per il trattamento dell’HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l’efficacia di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica. Nei pazienti con infezione da HBV, l’interruzione della terapia con emtricitabina e tenofovir disoproxil può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti con infezione da HBV, che interrompono la terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo, devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow-up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico. Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina e tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesto un aggiustamento della dose. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessario un aggiustamento della dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con infezione da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento. Effetti renali Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l’impiego di tenofovir disoproxil sono stati riportati casi di insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la terapia con emtricitabina e tenofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti. Nei soggetti senza fattori di rischio renali, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi. Nei soggetti a rischio di malattia renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale. Vedere anche quanto sotto riportato in Somministrazione concomitante di altri medicinali . Pazienti con infezione da HIV-1: Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 ml/min in qualsiasi paziente che assume emtricitabina e tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Occorre considerare la possibilità di interrompereil trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con clearance della creatinina diminuita ad un valore < 50 ml/min o diminuzione del fosfato sierico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere considerato anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. La sicurezza renale con emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata solo limitatamente in pazienti con infezione da HIV-1 con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Adattamenti dell’intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti con infezione da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 ml/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2).Pertanto, è necessario valutare accuratamente il rapporto rischio-beneficio quando emtricitabina e tenofovir disoproxil vengono utilizzati nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L’uso di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è raccomandato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’appropriata riduzione della dose non può essere ottenuta con le compresse in associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo per la PrEP: Emtricitabina e tenofovir non sono stati studiati in soggetti senza infezione da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 ml/min e non è quindi raccomandato per l’uso in questa popolazione. Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 60 ml/min in ciascun paziente che assume emtricitabina e tenofovir per la profilassi pre-esposizione, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con emtricitabina e tenofovir in soggetti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min o con decrementi del fosfato sierico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Effetti a livello osseo Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato. Infezione da HIV-1: In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD dell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento. In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi. Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo per la PrEP: In studi clinici su soggetti senza infezione da HIV-1, sono state osservate piccole riduzioni della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state tra -0,4% e 1,0% per anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere negli uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con emtricitabina e tenofovir (n=247) rispetto a placebo (n=251). Peso e parametri metabolici Un aumento del peso e dei livelli di lipidi nel sangue e glucosio potrebbero verificarsi durante la terapia antiretrovirale. Tali cambiamenti possono essere correlati in parte al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi e del glucosio nel sangue si deve far riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare la funzione mitocondriale in misura variabile, il che è maggiormente pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste sono state attribuite principalmente al trattamento con regime contenente zidovudina. I principali eventi avversi riportati sono disordini ematologici (anemia, neutropenia) e disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati raramente disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se questi disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere presi in considerazione per ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenta manifestazioni cliniche gravi di eziologia sconosciuta, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti in proposito sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, laddove ritenuto necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Infezioni opportunistiche I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono emtricitabina e tenofovir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV e quindi devono rimanere sotto stretta osservazione da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Somministrazione concomitante di altri medicinali L’uso di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l’uso concomitante di emtricitabina e tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, la funzione renale deve essere controllata settimanalmente. Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti con infezione da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se emtricitabina e tenofovir disoproxil vengono somministrati congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti con infezione da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con infezione da HIV-1 con fattori di rischio renali, la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione. Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil. Uso con ledipasvir e sofosbuvir È stato dimostrato che la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir aumenta le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime terapeutico anti-HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando somministrato in concomitanza con ledipasvir/sofosbuvir e potenziatore farmacocinetico. Occorre considerare i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione concomitante, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir in concomitanza con tenofovir disoproxil e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil. Somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina La somministrazione concomitante non è raccomandata perché causa un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina, che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate a didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata a una riduzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che aumenta i livelli di didanosina fosforilata (cioè attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina somministrata in concomitanza con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate. Triplice terapia nucleosidica È stata osservata un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze in pazienti con infezione da HIV-1 in cui tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina ed abacavir, così come a lamivudina e didanosina, somministrati una volta al giorno. Vi è una stretta somiglianza strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similarità nella farmacocinetica e farmacodinamica di questi due agenti. Pertanto, gli stessi problemi si possono osservare se emtricitabina e tenofovir disoproxil sono somministrati con un terzo analogo nucleosidico. Anziani Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani di età superiore a 65 anni è più probabile che la funzione renale sia ridotta, pertanto la somministrazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil alle persone anziane deve essere effettuata con cautela. Eccipienti Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aristo contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene 46 mg di fosfato per compressa. Questo deve esser tenuto in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di fosfato.
