– Molto comune (≥ 1/10) – Comune (≥ 1/100, < 1/10) – Non comune (≥ 1/1,000, < 1/100) – Raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000) – Molto raro (< 1/10,000) – Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili) Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di ezetimibe e simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=1.340). Tabella delle reazioni avverse

Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore al placebo
Classificazione per sistemi ed organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	aumento di ALT e/o AST; aumento della CK ematica	Comune
	aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gammaglutamiltransferasi; aumento dell’International Normalised Ratio; proteinuria; diminuzione di peso	Non comune
Patologie del sistema nervoso	capogiro; cefalea	Non comune
Patologie gastrointestinali	dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell’addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia; affaticamento; malessere; edema periferico	Non comune
Disturbi psichiatrici	disturbi del sonno	Non comune

Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=9.595) sono state osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883).

Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con una incidenza superiore alle statine
Classificazione per sistemi ed organi	Reazione avversa	Frequenza
Esami diagnostici	aumento di ALT e/o AST	Comune
	aumento della bilirubinemia; aumento della CK ematica; aumento della gammaglutamiltransferasi	Non comune
Patologie del sistema nervoso	cefalea; parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	distensione addominale; diarrea; secchezza della bocca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia	Comune
	artralgia, dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore muscoloscheletrico; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; dolore toracico; affaticamento; edema periferico	Non comune
Disturbi psichiatrici	insonnia	Non comune

Popolazione pediatrica In uno studio condotto in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti dei valori delle ALT e / o AST (≥ 3 volte il limite superiore alla norma [LSN], consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe e simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 volte il limite superiore alla norma [LSN]) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse al farmaco rare. Pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di SCA Nello studio IMPROVE–IT (vedere paragrafo 5.1), condotto su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067; di cui 6% sono stati titolati con ezetimibe / simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; dei quali il 27% è stato titolato con simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili per un periodo di follow–up mediano di 6 anni. Le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina; la miopatia era definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegato con CK sierica ≥10 volte il limite superiore alla norma o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il limite superiore alla norma. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e con CK sierica ≥10 volte il limite superiore alla norma con evidenza di danno renale, ≥5 volte il limite superiore alla norma e <10 volte il limite superiore alla norma in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X il limite superiore alla norma) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina. (vedere paragrafo 4.4.). Effetti negativi colecisti–correlati sono stati riportati nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente a ezetimibe/ simvastatina e simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazioni per colecistectomia è stata del 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs 9,5 % rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg / 20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow–up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4 % nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8 % nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia / rabdomiolisi è stata 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina e 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6 % dei pazienti trattati con placebo. (Vedere paragrafo 4.4.). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi predefiniti, compresi cancro (9,4 % per ezetimibe e simvastatina, 9,5 % per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio In studi di somministrazione combinata, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e / o AST ≥3 volte il limite superiore alla norma [LSN], valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento. (Vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti della CK (≥10 volte il limite superiore alla norma [LSN]) nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina. Esperienza post–marketing Le reazioni avverse seguenti sono state segnalate nell’uso post–marketing di ezetimibe e simvastatina o durante studi clinici, o durante l’uso post–marketing con uno dei singoli componenti. Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; compromissione della memoria Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) (frequenza non nota)** * In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg / die (1,0 % vs 0,02 %, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzata da: debolezza dei muscoli prossimali ed elevata creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con le statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza significativa infiammazione; miglioramento con farmaci immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell’appetito Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore Patologie epatobiliari: epatite /ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus–simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Valori di laboratorio: fosfatasi alcalina elevata; test di funzione epatica anormale. Con le statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno Sono state riportate rare segnalazioni post–marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non gravi, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: – disturbi del sonno, compresi incubi – disfunzione sessuale – diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol / L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.