Riassunto del profilo di sicurezza. Negli studi clinici, il 23,8% dei soggetti che hanno ricevuto naltrexone/bupropione e l’11,9% dei soggetti che hanno ricevuto placebo hanno interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa. Le reazioni avverse più frequenti per naltrexone/bupropione sono nausea (molto comune), costipazione (molto comune), vomito (molto comune), capogiro (comune) e bocca secca (comune). Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione di naltrexone/bupropione sono state nausea (molto comune), cefalea (molto comune), capogiro (comune) e vomito (molto comune). Elenco tabulato delle reazioni avverse. Il profilo di sicurezza di naltrexone/bupropione (NB) riassunto nella Tabella 1 di seguito si basa su studi clinici condotti con la combinazione a dose fissa (reazioni avverse con un’incidenza di almeno lo 0,1% e doppia rispetto al placebo). L’elenco dei termini nella Tabella 2 fornisce informazioni sulle reazioni avverse dei componenti singoli naltrexone (N) e bupropione (B) identificati nei loro rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto approvati per diverse indicazioni. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse riportate in soggetti che hanno assunto naltrexone/bupropione in combinazione a dose fissa.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Raro	Diminuzione dell’ematocrito Diminuzione della conta dei leucociti
	Non nota	Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità Orticaria
	Raro	Angioedema
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Raro	Disidratazione
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia Insonnia
	Non comune	Sogni anormali Agitazione Cambiamenti di umore Nervosismo Tensione Dissociazione (sentirsi stralunato)
	Raro	Allucinazioni
	Non nota	Disturbi affettivi Aggressività Stato confusionale Deliri Depressione Disorientamento Disturbo dell’attenzione Ostilità Perdita della libido Incubi Paranoia Disturbo psicotico Ideazione suicidaria* Tentativo di suicidio Comportamento suicidario
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiro Tremore Disgeusia Letargia Sonnolenza
	Non comune	Tremore intenzionale Disturbi dell’equilibrio Amnesia
	Raro	Perdita di coscienza Parestesia Presincope Convulsioni** Sincope
	Non nota	Distonia Compromissione della memoria Parkinsonismo Irrequietezza
Patologie dell’occhio	Non nota	Irritazione oculare Dolore oculare o astenopia Gonfiore oculare Aumento della lacrimazione Fotofobia Visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Tinnito Vertigine
	Non comune	Cinetosi
	Non nota	Fastidio all’orecchio Dolore all’orecchio
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni Aumento della frequenza cardiaca
	Non comune	Tachicardia
Patologie vascolari	Comune	Vampate di calore Ipertensione Aumento della pressione sanguigna
	Non nota	Fluttuazioni della pressione sanguigna
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Tosse Disfonia Dispnea Congestione nasale Fastidio nasale Dolore orofaringeo Rinorrea Disturbi al seno paranasale Starnuti Sbadigli
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea Costipazione Vomito
	Comune	Bocca secca Dolore addominale superiore Dolore addominale
	Non comune	Fastidio addominale Dispepsia Eruttazione
	Raro	Ematochezia Ernia Gonfiore alle labbra Dolore addominale inferiore Carie dentali*** Mal di denti***
	Non nota	Diarrea Flatulenza Emorroidi Ulcera
Patologie epatobiliari	Non comune	Colecistite Aumento delle ALT Aumento delle AST Aumento degli enzimi epatici
	Raro	Lesione epatica indotta dal farmaco
	Non nota	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Iperidrosi Prurito Alopecia Rash
	Non nota	Acne Eritema multiforme e sindrome di Stevens Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Raro	Dolore alla mascella
	Non nota	Artralgia Dolore inguinale Mialgia Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie	Non comune	Aumento della creatinina ematica
	Raro	Urgenza minzionale
	Non nota	Disuria Pollachiuria Frequenza e/o ritenzione urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Disfunzione erettile
	Raro	Mestruazione irregolare Emorragia vaginale Secchezza vulvovaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Affaticamento Nervosismo Irritabilità
	Non comune	Astenia Sentirsi strano Sensazione di calore Aumento dell’appetito Sete
	Raro	Dolore toracico Freddo alle estremità Piressia
	Non nota	Brividi Aumento di energia

* Sono stati segnalati casi di ideazione suicidaria e comportamento suicidario durante la terapia con NB (vedere paragrafo 4.4).** L’incidenza di convulsioni è circa dello 0,1% (1/1000). I tipi di convulsioni più comuni sono quelle generalizzate tonico-clonico, una tipologia che può dar luogo in alcuni casi a confusione o deficit nella memoria successivi all’attacco (vedere paragrafo 4.4). *** Anche se il mal di denti e carie dentali non soddisfano i criteri di inclusione in questa tabella, sono stati elencati sulla base del sottogruppo di pazienti con bocca secca, nei quali è stata osservata una maggiore incidenza di mal di denti e di carie dentali nei soggetti trattati con NB rispetto al placebo. Dal momento che NB è una combinazione fissa di due componenti attivi, oltre ai termini elencati nella Tabella 1 possono potenzialmente verificarsi ulteriori reazioni avverse osservate con uno dei principi attivi. Gli ulteriori effetti indesiderati che si possono verificare con uno dei singoli componenti (bupropione o naltrexone), quando utilizzati per indicazioni diverse dall’obesità, sono riassunti nella Tabella 2. Tabella 2 Reazioni avverse ai singoli componenti naltrexone e bupropione identificate nei rispettivi RCP approvati.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Non comune	Herpes orale (N) Tinea pedis (N)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Porpora trombocitopenica idiopatica (N)
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro	Reazioni di ipersensibilità più gravi, tra cui angioedema, dispnea/ broncospasmo e shock anafilattico. Sono stati segnalati anche artralgia, mialgia e febbre in associazione con rash e altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata. Tali sintomi possono essere assimilati alla cosiddetta malattia da siero. (B)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Diminuzione dell’appetito (N)
	Non comune	Anoressia (B) Alterazioni della glicemia (B)
Disturbi psichiatrici	Comune	Disturbo della concentrazione (B)
	Non comune	Deliri (B) Depersonalizzazione (B) Disturbi della libido (N) Ideazione paranoica (B)
Patologie del sistema nervoso	Non comune	Atassia (B) Scoordinazione (B),
Patologie dell'occhio	Non comune	Disturbi visivi (B)
Patologie cardiache	Comune	Alterazioni dell’elettrocardiogramma (N)
Patologie vascolari	Non comune	Ipotensione posturale (B) Vasodilatazione (B)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	Aumento dell’espettorato (N)
Patologie gastrointestinali	Comune	Disturbi del gusto (B)
Patologie epatobiliari	Non comune	Aumento della bilirubina ematica (N) Ittero (B)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Esacerbazione della psoriasi (B) Seborrea (N)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Spasmi muscolari (B)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Eiaculazione ritardata (N)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comune	Aumento di peso (N)

Descrizione di effetti indesiderati selezionati. Convulsioni. L’incidenza delle convulsioni durante il programma clinico con naltrexone/bupropione è stata dello 0,06% (2/3.239 soggetti). Tra il gruppo di soggetti trattati con naltrexone/bupropione, entrambi i casi di convulsioni sono stati considerati seri ed hanno portato all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Non vi sono stati casi di convulsioni nel gruppo placebo. Reazioni avverse gastrointestinali. La maggior parte dei soggetti trattati con naltrexone/bupropione che hanno sofferto di nausea hanno segnalato l’evento entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Gli eventi erano generalmente auto-limitanti; la maggior parte degli eventi si è risolta entro 4 settimane e quasi tutti si sono risolti entro la settimana 24. Analogamente, la maggior parte degli eventi di costipazione nei soggetti trattati con naltrexone/bupropione sono stati riportati durante la fase di incremento della dose. Il tempo necessario alla risoluzione della costipazione era simile tra i soggetti trattati con naltrexone/bupropione e i soggetti trattati con placebo. Circa la metà dei soggetti trattati con naltrexone/bupropione che hanno sofferto di vomito, hanno segnalato l’evento per la prima volta durante la fase di incremento della dose. Il tempo necessario alla risoluzione del vomito era generalmente rapido (entro 1 settimana) e quasi tutti gli eventi si sono risolti entro 4 settimane. L’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali comuni nel gruppo naltrexone/bupropione rispetto al placebo è stata la seguente: nausea (31,8% vs. 6,7%), costipazione (18,1% vs. 7,2%) e vomito (9,9% vs 2,9%). L’incidenza della nausea severa, costipazione severa e vomito severo è stata bassa, ma è stata superiore nei soggetti trattati con naltrexone/bupropione rispetto ai soggetti trattati con placebo (nausea severa: naltrexone/bupropione (1,9%), placebo (<0,1%); costipazione severa: naltrexone/bupropione (0,6%), placebo (0,1%); vomito severo: naltrexone/bupropione (0,7%), placebo (0,3%)). Nessun evento di nausea, costipazione o vomito è stato considerato serio. Altre reazioni avverse frequenti. La maggior parte dei soggetti trattati con naltrexone/bupropione che hanno segnalato capogiro, cefalea, insonnia o bocca secca, hanno segnalato questi eventi per la prima volta nella fase di incremento della dose. La bocca secca può essere associata con mal di denti e carie dentali; nei soggetti che presentavano bocca secca è stata osservata una incidenza più alta di mal di denti e carie dentale tra i soggetti trattati con naltrexone/bupropione rispetto ai soggetti trattati con placebo. L’incidenza della cefalea severa, capogiro severo e insonnia severa è stata bassa, ma era superiore nei soggetti trattati con naltrexone/bupropione rispetto ai soggetti trattati con placebo (mal di testa severo: naltrexone/bupropione (1,1%), placebo (0,3%); capogiro severo: naltrexone/bupropione (0,6%), placebo (0,2%); insonnia severa: naltrexone/bupropione (0,4%), placebo (<0,1%)). Nessun evento di capogiro, bocca secca, cefalea o insonnia nei soggetti trattati con naltrexone/bupropione è stato considerato serio. Pazienti anziani. I pazienti anziani possono essere più sensibili ad alcune reazioni avverse correlate al sistema nervoso centrale di naltrexone/bupropione (principalmente capogiro e tremore). Vi è un aumento dell’incidenza dei disturbi gastrointestinali nelle categorie di età superiore. Gli eventi comuni che hanno portato alla sospensione negli anziani sono stati nausea, vomito, capogiro, costipazione. Diabete di tipo 2. I pazienti con diabete di tipo 2 trattati con naltrexone/bupropione hanno dimostrato un’incidenza maggiore delle reazioni avverse gastrointestinali, principalmente nausea, vomito e diarrea, rispetto ai soggetti senza diabete. I pazienti con diabete di tipo 2 possono essere più predisposti a questi eventi a causa dell’uso del medicinale concomitante (ad es. metformina) o hanno più probabilità di avere una patologia gastrointestinale sottostante (ad es. gastroparesi) che li predispongono ai sintomi gastrointestinali. Compromissione renale. I pazienti con compromissione renale moderata hanno avuto generalmente un’incidenza più alta di reazioni avverse gastrointestinali e correlate al sistema nervoso centrale, pertanto questi pazienti hanno avuto una tollerabilità minore verso naltrexone/bupropione, a una dose giornaliera totale pari a 32 mg di naltrexone cloridrato/360 mg di bupropione cloridrato, che si ritiene dovuta alle maggiori concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi dei farmaci. Il tipo di eventi di tollerabilità erano simili a quelli osservati nei pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.