Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Aglae deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Aglae debba essere interrotto. Disturbi del sistema circolatorio Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato (incluso Aglae) o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. La decisione di usare Aglae deve essere presa dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Aglae, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (<50 mcg di etinilestradiolo) hanno evidenziato che un numero di donne compreso tra 6 e 12 su 10.000 svilupperanno una TEV in un anno. Si stima che su 10.000 donne che usano un COC che contiene levonorgestrel, circa 6¹ svilupperanno una TEV in un anno. ¹Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso. Dati epidemiologici limitati suggeriscono che il rischio di TEV associato a COC contenenti dienogest possa essere simile al rischio associato a COC contenenti levonorgestrel. Il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Aglae è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Aglae non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6. Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: - gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; - dolore o sensibilità alla gamba, che può essere avvertito solo quando in piedi o camminando; - maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi diembolia polmonare (EP) possono includere: - comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; - tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; - dolore acuto al torace; - stordimento grave o capogiri; - battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come "mancanza di respiro" e "tosse") sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (per es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o lieve colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista può avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (per es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere tabella). Aglae è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA, che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni.
Fumo	Alle donne deve essere consigliatodi non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo di contraccezione diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocistinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: - intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; - improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; - improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; - improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; - improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; - perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: - dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;- fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; - sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; - sudorazione, nausea, vomito o capogiri; - estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; - battiti cardiaci accelerati o irregolari. Tumori Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito che l’uso a lungo termine di contraccettivi ormonali in donne infette dal papilloma virus umano (HPV) è un fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma della cervice uterina. Tuttavia, non è ancora chiara la misura in cui questo esito sia influenzato da altri fattori (per es. differenze nel numero di partner sessuali o nell’uso di metodi meccanici di contraccezione). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato un lieve aumento del rischio relativo (RR=1,24) di carcinoma mammario tra le donne che stanno attualmente utilizzando contraccettivi orali combinati. L’aumento del rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del contraccettivo orale combinato. Poiché il carcinoma mammario è raro tra le donne di età inferiore ai 40 anni, il maggior numero di diagnosi di carcinoma mammario tra chi sta utilizzando o ha utilizzato di recente contraccettivi orali combinati è esiguo rispetto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono evidenze per un rapporto causa-effetto. L’andamento osservato di aumento del rischio potrebbe essere dovuto a una diagnosi più precoce di carcinoma mammario in chi fa uso di contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a un insieme di entrambi i fattori. I carcinomi mammari diagnosticati in chi fa o ha fatto uso di contraccettivi orali combinati tendono a essere clinicamente meno avanzati rispetto a quelli diagnosticati in donne che non hanno mai utilizzato questi contraccettivi. In casi rari, in chi fa uso di contraccettivi orali combinati sono stati riferiti tumori benigni del fegato e, in casi ancora più rari, tumori maligni del fegato. In casi isolati, questi tumori hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente letali. In presenza di grave dolore addominale nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intra-addominale in donne che assumono contraccettivi orali combinati, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità di un tumore epatico. Altre condizioni Le donne con ipertrigliceridemia, o anamnesi familiare di questo disturbo, possono essere a maggior rischio di pancreatite quando assumono contraccettivi orali combinati. Sebbene siano stati riscontrati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati, gli aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si verifica ipertensione clinicamente significativa e sostenuta, per prudenza il medico deve far sospendere l’assunzione del contraccettivo orale combinato e trattare l’ipertensione. Se considerato opportuno, l’uso del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antipertensiva permette di raggiungere valori di normotensione. Se, durante l’uso di un contraccettivo orale combinato in presenza di ipertensione pre-esistente, i valori costantemente elevati della pressione arteriosa o l’aumento significativo della pressione arteriosa non rispondono adeguatamente al trattamento antipertensivo, il contraccettivo orale combinato deve essere interrotto. Durante l’uso di contraccettivi orali combinati o la gravidanza sono stati riferiti la comparsa o il peggioramento delle seguenti condizioni, ma l’evidenza di un’associazione con i contraccettivi orali combinati non è conclusiva: ittero e/o prurito correlato a colestasi, litiasi biliare, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell’udito correlata a otosclerosi. Nelle donne con angioedema ereditario, l’uso di estrogeni esogeni può indurne o esacerbarne i sintomi. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica potrebbero richiedere l’interruzione dell’uso del contraccettivo orale combinato fino a quando i marcatori di funzionalità epatica non siano rientrati nella norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito correlato a colestasi, manifestatosi in precedenza durante la gravidanza o durante l’uso precedente di steroidi sessuali, richiede l’interruzione dei contraccettivi orali combinati. Sebbene i contraccettivi orali combinati possano esercitare un effetto sull’insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio, non esiste evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Le donne diabetiche devono tuttavia essere attentamente monitorate, in particolare nelle fasi iniziali di utilizzo del contraccettivo orale combinato. Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato il peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Può manifestarsi raramente cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Durante l’uso di contraccettivi orali combinati, le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette. Aumento dei valori di ALT Durante studi clinici con pazienti trattati per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, un aumento delle transaminasi (ALT) di oltre 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) si è verificato più spesso in modo significativo nelle donne che utilizzano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l’uso di Aglae si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4.). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Aglae rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. Riduzione dell’efficacia L’efficacia dei contraccettivi orali combinati potrebbe essere ridotta in caso, per esempio, di compresse saltate (paragrafo 4.2), di disturbi gastrointestinali (paragrafo 4.2) o di assunzione concomitante di altri medicinali (paragrafo 4.5). Riduzione del controllo del ciclo mestruale Con tutti i contraccettivi orali combinati può manifestarsi emorragia irregolare (perdite o metrorragia da interruzione), in particolare durante i primi mesi di utilizzo. La valutazione di qualsiasi emorragia irregolare è pertanto significativa solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli. Se le irregolarità mestruali persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, vanno prese in considerazione cause non ormonali e sono indicate misure diagnostiche adeguate per escludere la presenza di malignità o di uno stato di gravidanza. Queste misure possono comprendere il curettage. In alcune donne, durante l’intervallo con compresse placebo potrebbe non manifestarsi l’emorragia da interruzione. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto rispettando le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che sia in corso una gravidanza. Tuttavia, se il contraccettivo orale combinato non è stato assunto rispettando queste istruzioni prima della prima mancata emorragia da interruzione o in caso in cui le emorragie da interruzione non verificatesi siano due, è necessario escludere la possibilità di uno stato di gravidanza prima di continuare l’assunzione del contraccettivo orale combinato. Avvertenze sugli eccipienti Aglae contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.