Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Estmar deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Estmar debba essere interrotto. Patologie circolatorie Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Estmar può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Estmar, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima¹ che su 10.000 donne che usano un COC contenente desogestrel, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6² donne che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post–parto. La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi. ¹ Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati degli studi epidemiologici, usando i rischi relativi per i diversi medicinali comparati con i COC contenenti levonorgestrel. ² Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso. Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se sono presenti molteplici fattori di rischio (vedere la tabella 1) Estmar è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi–benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella 1: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Estmar non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. L’aumentato rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su "Fertilità. gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: o gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; o dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; o maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: – comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; – tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; – dolore acuto al torace; – stordimento grave o capogiri; – battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come "mancanza di respiro" e "tosse") sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie) Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di accidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella 2). Estmar è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi–benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella 2: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

La presenza di un fattore di rischio grave o fattori multipli di rischio per le malattie alle vene o alle arterie rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione. Deve anche essere presa in considerazione una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di contraccettivi orali combinati devono essere sensibilizzate nel contattare il medico nel caso di sintomi di trombosi. Nel caso di trombosi sospetta o accertata, l’uso di contraccettivi orali combinati deve essere interrotto. Una terapia alternativa adeguata deve essere iniziata a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumadin). Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: – intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; – improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; – improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; – improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; – improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; – perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: – dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno; – fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; – sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; – sudorazione, nausea, vomito o capogiri; – estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; – battiti cardiaci accelerati o irregolari. Tumori – Studi epidemiologici indicano che il trattamento a lungo termine con contraccettivi orali (> 5 anni) costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro della cervice in donne infette con papilloma virus umano (HPV). Tuttavia, continua a non esservi certezza su quanto questo risultato sia influenzato da effetti confondenti (per es. le differenze nel numero di partners sessuali o l’utilizzo di contraccettivi di barriera). – Una meta–analisi su 54 studi epidemiologici ha evidenziato che vi è un rischio relativo (RR = 1,24) lievemente aumentato di avere diagnosticato un cancro della mammella in donne che fanno attualmente uso di contraccettivi orali combinati. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso di contraccettivi orali combinati. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro mammario è evento raro, il numero di casi in più di cancro mammario diagnosticati nelle utilizzatrici che assumono o hanno assunto di recente un contraccettivo orale combinato è basso rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Questi studi non forniscono alcuna prova di questo rapporto causale. Il rischio aumentato osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro mammario nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle donne che utilizzano per la prima volta un contraccettivo orale combinato tende a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso. – In casi rari, nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati segnalati tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intra–addominale con pericolo di vita. Deve essere presa in considerazione la possibilità di un tumore epatico nella diagnosi differenziale quando si dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intra–addominale. – Con l’uso di contraccettivi orali combinati a più alto dosaggio (50 mcg di etinilestradiolo) il rischio di cancro dell’endometrio e dell’ovaio è ridotto. Rimane da confermare se questo si applica anche ai contraccettivi orali combinati a più basso dosaggio. Altre condizioni – Donne con ipertrigliceridemia, o storia familiare di questa condizione, possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano contraccettivi orali combinati. – Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati riscontrati lievi innalzamenti della pressione sanguigna, aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Solo in questi rari casi una sospensione immediata dell’uso di contraccettivi orali combinati è giustificata. Non è stata stabilita una relazione sistematica tra l’uso di contraccettivi orali combinati e comparsa di ipertensione clinica. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si verifica ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve far sospendere l’assunzione del contraccettivo orale combinato e trattare l’ipertensione. Quando considerato appropriato, l’impiego del contraccettivo orale combinato può essere ripreso qualora con la terapia antipertensiva siano stati ottenuti valori normali di pressione sanguigna. – Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati, è stata segnalata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate; tuttavia non vi è prova conclusiva della correlazione tra dette condizioni e l’uso di contraccettivi orali combinati: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico–uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi, angioedema (ereditario). – Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione dell’uso del contraccettivo orale combinato finché i markers della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o di prurito da colestasi manifestatisi per la prima volta in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali impone l’interruzione del contraccettivo orale combinato. – Benché i contraccettivi orali combinati possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano contraccettivi orali combinati (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati le donne diabetiche debbono essere seguite attentamente. – Sono stati segnalati durante l’uso di contraccettivi orali combinati un peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. – Può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico. Durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati, le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette. – Estmar contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale. Nella scelta di un metodo contraccettivo tutte le suddette informazioni devono essere tenute in considerazione. Esame /consulto medico Prima di iniziare o riprendere l’uso di Estmar si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Estmar rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. Riduzione dell’efficacia L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può diminuire ad esempio in caso di mancata assunzione delle compresse (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) o di assunzione contemporanea di altro medicinale (vedere paragrafo 4.5). Le preparazioni a base di erbe che contengono l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere assunte durante l’uso di Estmar a causa del rischio della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici ridotti di Estmar (vedere paragrafo 4.5). Riduzione del controllo del ciclo Durante l’uso di qualunque contraccettivo orale combinato può verificarsi sanguinamento irregolare (spotting o sanguinamento inter–mestruale), soprattutto nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di un qualunque sanguinamento irregolare ha significato solo dopo una fase di assestamento della durata di circa tre cicli di trattamento. Se i sanguinamenti irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione un’eziologia non ormonale e, per escludere malignità o una gravidanza, debbono essere attuate misure diagnostiche adeguate. Queste possono comprendere un raschiamento. In alcune donne può non presentarsi sanguinamento da sospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo quanto descritto nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia in stato di gravidanza. Tuttavia, se prima del mancato sanguinamento da sospensione il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo queste indicazioni o se i sanguinamenti da sospensione non verificatesi sono due, prima di continuare con l’uso del contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza. Esami di laboratorio L’impiego di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, tra i quali i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (di trasporto), per es. della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni di lipidi/lipoproteine, i parametri del metabolismo glucidico, e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio.