Idelalisib è metabolizzato principalmente attraverso l’aldeide ossidasi e in misura minore attraverso il CYP3A e la glucuronidazione (UGT1A4). Il suo metabolita principale, GS-563117, non è farmacologicamente attivo. Idelalisib e GS-563117 sono substrati della P-gp e della BCRP. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di idelalisib Induttori del CYP3A Uno studio clinico d’interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di una dose singola di 150 mg di idelalisib e rifampicina (un potente induttore del CYP3A) ha determinato una riduzione del 75% circa dell’AUC_inf di idelalisib. La co-somministrazione di Zydelig e induttori moderati o potenti del CYP3A come rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni o carbamazepina deve essere evitata, in quanto può determinare una riduzione dell’efficacia di Zydelig (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A/della P-gp Uno studio clinico d’interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di una dose singola di 400 mg di idelalisib e 400 mg una volta al giorno di ketoconazolo (un inibitore potente del CYP3A, della P-gp e della BCRP) ha determinato un aumento del 26% della C _max e un aumento del 79% dell’AUC_inf di idelalisib. Non è ritenuto necessario un aggiustamento della dose iniziale di idelalisib quando esso è somministrato insieme a inibitori del CYP3A/della P-gp, ma è raccomandata un’intensificazione del monitoraggio delle reazioni avverse. Effetto di idelalisib sulla farmacocinetica di altri medicinali Substrati del CYP3A Il metabolita principale di idelalisib, GS-563117, è un inibitore potente del CYP3A. Uno studio clinico d’interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di idelalisib e midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) ha determinato un aumento del 140% circa della C_max e un aumento del 440% circa dell’AUC_inf di midazolam a causa dell’inibizione del CYP3A esercitata da GS-563117. La co-somministrazione di idelalisib e substrati del CYP3A può aumentare l’esposizione sistemica a tali substrati e aumentare o prolungare la loro attività terapeutica e le loro reazioni avverse. In vitro, l’inibizione del CYP3A4 è risultata irreversibile, per cui il ritorno alla normale attività enzimatica può verificarsi diversi giorni dopo la sospensione della somministrazione di idelalisib. Le possibili interazioni tra idelalisib e i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A sono elencate nella Tabella 1 (l’aumento è indicato da “↑”). Questo elenco non è esaustivo e deve essere utilizzato solo come guida. In generale, si deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dell’altro medicinale per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1: Interazioni tra idelalisib e altri medicinali substrati del CYP3A

Medicinale	Effetto previsto diidelalisib sui livelli del farmaco	Raccomandazione clinica in caso di co-somministrazione con idelalisib
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ALFA 1-ADRENERGICI
Alfuzosina	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con alfuzosina.
ANALGESICI
Fentanil, alfentanil, metadone, buprenorfina/naloxone	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda un attento monitoraggio della reazioni avverse (ad es. depressione respiratoria, sedazione).
ANTIARITMICI
Amiodarone, chinidina	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con amiodarone o chinidina.
Bepridil, disopiramide, lidocaina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTINEOPLASTICI
Inibitori della tirosina chinasi come dasatinib e nilotinib, oltre a vincristina e vinblastina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda un attento monitoraggio della tollerabilità di questi medicinali antineoplastici.
ANTICOAGULANTI
Warfarin	↑ concentrazioni sieriche	In caso di co-somministrazione e in seguito alla sospensione del trattamento con idelalisib si raccomanda di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR).
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina	↑ concentrazioni sieriche	I livelli dei medicinali anticonvulsivanti devono essere monitorati.
ANTIDEPRESSIVI
Trazodone	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomandano un attento aumento graduale della dose dell’antidepressivo e un attento monitoraggio della risposta a esso.
ANTI-GOTTA
Colchicina	↑ concentrazioni sieriche	Può essere necessaria una riduzione della dose di colchicina. Idelalisib non deve essere co-somministrato con colchicina in pazienti con compromissione epatica o renale.
ANTIPERTENSIVI
Amlodipina, diltiazem, felodipina, nifedipina, nicardipina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico dell’effetto terapeutico e delle reazioni avverse.
ANTI-INFETTIVI
Antimicotici
Ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico.
Antimicobatterici
Rifabutina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda un aumentato monitoraggio delle reazioni avverse associate alla rifabutina, incluse neutropenia e uveite.
Inibitori della proteasi HCV
Boceprevir, telaprevir	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico.
Antibiotici macrolidi
Claritromicina, telitromicina	↑ concentrazioni sieriche	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di claritromicina nei pazienti con funzione renale normale o compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 60-90 mL/min). Si raccomanda il monitoraggio clinico nei pazienti con CrCl < 90 mL/min. Nei pazienti con CrCl < 60 mL/min devono essere considerati antibatterici alternativi. Per la telitromicina si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina, pimozide	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con quetiapina o pimozide. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi, come olanzapina.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
Bosentan	↑ concentrazioni sieriche	Si deve prestare attenzione e monitorare attentamente i pazienti per un’eventuale tossicità correlata a bosentan.
ALCALOIDI DELL’ERGOT
Ergotamina, diidroergotamina	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con ergotamina o diidroergotamina.
REGOLATORI DELLA MOTILITÀ GASTROINTESTINALE
Cisapride	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con cisapride.
GLUCOCORTICOIDI
Corticosteroidi inalati/nasali: Budesonide, fluticasone	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico.
Budesonide orale	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico per un eventuale aumento dei segni/sintomi di effetti del corticosteroide.
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina, simvastatina	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con lovastatina o simvastatina.
Atorvastatina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico e si può considerare una riduzione della dose iniziale di atorvastatina. In alternativa, si può considerare il passaggio a pravastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
IMMUNOSOPPRESSIVI
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio terapeutico.
BETA AGONISTI INALATI
Salmeterolo	↑ concentrazioni sieriche	La somministrazione concomitante di salmeterolo e idelalisib non è raccomandata. L’associazione può causare un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, inclusi prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI
Sildenafil	↑ concentrazioni sieriche	Per l’ipertensione arteriosa polmonare:
Tadalafil	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con sildenafil.
		Prestare attenzione, considerando una possibile riduzione della dose in caso di co-somministrazione di tadalafil e idelalisib.
Sildenafil, tadalafil	↑ concentrazioni sieriche	Per la disfunzione erettile:
		Occorre prestare particolare attenzione e una riduzione della dose può essere presa in considerazione quando si prescrive sildenafil o tadalafil con idelalisib, aumentando il monitoraggio degli eventi avversi.
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam (orale), triazolam	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con midazolam (orale) o triazolam.
Buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di sedativi/ipnotici e una riduzione della dose può essere presa in considerazione.

Substrati del CYP2C8 In vitro, idelalisib ha sia inibito che indotto il CYP2C8, ma non è noto se ciò si traduca in un effetto in vivo sui substrati del CYP2C8. Si consiglia di prestare attenzione se Zydelig è usato insieme a medicinali che presentano bassi indici terapeutici e che sono substrati del CYP2C8 (paclitaxel). Substrati di enzimi inducibili (ad es. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT) In vitro, idelalisib ha indotto diversi enzimi e non può essere escluso il rischio di riduzione dell’esposizione, e quindi di riduzione dell’efficacia, per i substrati di enzimi inducibili come CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT. Si consiglia di prestare attenzione se Zydelig è usato insieme a medicinali che presentano bassi indici terapeutici e che sono substrati di tali enzimi (warfarin, fenitoina, S-mefenitoina). Substrati di BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e P-gp La co-somministrazione di dosi multiple di idelalisib 150 mg due volte al giorno a soggetti sani ha determinato esposizioni comparabili per rosuvastatina (AUC IC 90%: 87; 121) e digossina (AUC IC 90%: 98; 111), il che suggerisce che idelalisib non esercita alcuna inibizione clinicamente rilevante su BCRP, OATP1B1/1B3 o P-gp sistemica. Non può essere escluso il rischio di inibizione della P-gp nel tratto gastrointestinale, che può determinare un aumento dell’esposizione dei substrati sensibili alla P-gp intestinale, come dabigatran etexilato. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.