Zydelig è indicato in associazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica (chronic lymphocytic leukaemia, CLL): • che hanno ricevuto almeno una terapia precedente (vedere paragrafo 4.4), o • come trattamento di prima linea in presenza di delezione 17p o mutazione TP53 in pazienti non idonei ad altre terapie (vedere paragrafo 4.4). Zydelig è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (follicular lymphoma, FL) refrattario a due precedenti linee di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Idelalisib è metabolizzato principalmente attraverso l’aldeide ossidasi e in misura minore attraverso il CYP3A e la glucuronidazione (UGT1A4). Il suo metabolita principale, GS-563117, non è farmacologicamente attivo. Idelalisib e GS-563117 sono substrati della P-gp e della BCRP. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di idelalisib Induttori del CYP3A Uno studio clinico d’interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di una dose singola di 150 mg di idelalisib e rifampicina (un potente induttore del CYP3A) ha determinato una riduzione del 75% circa dell’AUC_inf di idelalisib. La co-somministrazione di Zydelig e induttori moderati o potenti del CYP3A come rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni o carbamazepina deve essere evitata, in quanto può determinare una riduzione dell’efficacia di Zydelig (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A/della P-gp Uno studio clinico d’interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di una dose singola di 400 mg di idelalisib e 400 mg una volta al giorno di ketoconazolo (un inibitore potente del CYP3A, della P-gp e della BCRP) ha determinato un aumento del 26% della C _max e un aumento del 79% dell’AUC_inf di idelalisib. Non è ritenuto necessario un aggiustamento della dose iniziale di idelalisib quando esso è somministrato insieme a inibitori del CYP3A/della P-gp, ma è raccomandata un’intensificazione del monitoraggio delle reazioni avverse. Effetto di idelalisib sulla farmacocinetica di altri medicinali Substrati del CYP3A Il metabolita principale di idelalisib, GS-563117, è un inibitore potente del CYP3A. Uno studio clinico d’interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di idelalisib e midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) ha determinato un aumento del 140% circa della C_max e un aumento del 440% circa dell’AUC_inf di midazolam a causa dell’inibizione del CYP3A esercitata da GS-563117. La co-somministrazione di idelalisib e substrati del CYP3A può aumentare l’esposizione sistemica a tali substrati e aumentare o prolungare la loro attività terapeutica e le loro reazioni avverse. In vitro, l’inibizione del CYP3A4 è risultata irreversibile, per cui il ritorno alla normale attività enzimatica può verificarsi diversi giorni dopo la sospensione della somministrazione di idelalisib. Le possibili interazioni tra idelalisib e i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A sono elencate nella Tabella 1 (l’aumento è indicato da “↑”). Questo elenco non è esaustivo e deve essere utilizzato solo come guida. In generale, si deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dell’altro medicinale per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1: Interazioni tra idelalisib e altri medicinali substrati del CYP3A

Medicinale	Effetto previsto diidelalisib sui livelli del farmaco	Raccomandazione clinica in caso di co-somministrazione con idelalisib
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ALFA 1-ADRENERGICI
Alfuzosina	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con alfuzosina.
ANALGESICI
Fentanil, alfentanil, metadone, buprenorfina/naloxone	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda un attento monitoraggio della reazioni avverse (ad es. depressione respiratoria, sedazione).
ANTIARITMICI
Amiodarone, chinidina	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con amiodarone o chinidina.
Bepridil, disopiramide, lidocaina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTINEOPLASTICI
Inibitori della tirosina chinasi come dasatinib e nilotinib, oltre a vincristina e vinblastina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda un attento monitoraggio della tollerabilità di questi medicinali antineoplastici.
ANTICOAGULANTI
Warfarin	↑ concentrazioni sieriche	In caso di co-somministrazione e in seguito alla sospensione del trattamento con idelalisib si raccomanda di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR).
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina	↑ concentrazioni sieriche	I livelli dei medicinali anticonvulsivanti devono essere monitorati.
ANTIDEPRESSIVI
Trazodone	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomandano un attento aumento graduale della dose dell’antidepressivo e un attento monitoraggio della risposta a esso.
ANTI-GOTTA
Colchicina	↑ concentrazioni sieriche	Può essere necessaria una riduzione della dose di colchicina. Idelalisib non deve essere co-somministrato con colchicina in pazienti con compromissione epatica o renale.
ANTIPERTENSIVI
Amlodipina, diltiazem, felodipina, nifedipina, nicardipina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico dell’effetto terapeutico e delle reazioni avverse.
ANTI-INFETTIVI
Antimicotici
Ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico.
Antimicobatterici
Rifabutina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda un aumentato monitoraggio delle reazioni avverse associate alla rifabutina, incluse neutropenia e uveite.
Inibitori della proteasi HCV
Boceprevir, telaprevir	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico.
Antibiotici macrolidi
Claritromicina, telitromicina	↑ concentrazioni sieriche	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di claritromicina nei pazienti con funzione renale normale o compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 60-90 mL/min). Si raccomanda il monitoraggio clinico nei pazienti con CrCl < 90 mL/min. Nei pazienti con CrCl < 60 mL/min devono essere considerati antibatterici alternativi. Per la telitromicina si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina, pimozide	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con quetiapina o pimozide. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi, come olanzapina.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
Bosentan	↑ concentrazioni sieriche	Si deve prestare attenzione e monitorare attentamente i pazienti per un’eventuale tossicità correlata a bosentan.
ALCALOIDI DELL’ERGOT
Ergotamina, diidroergotamina	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con ergotamina o diidroergotamina.
REGOLATORI DELLA MOTILITÀ GASTROINTESTINALE
Cisapride	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con cisapride.
GLUCOCORTICOIDI
Corticosteroidi inalati/nasali: Budesonide, fluticasone	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico.
Budesonide orale	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico per un eventuale aumento dei segni/sintomi di effetti del corticosteroide.
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina, simvastatina	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con lovastatina o simvastatina.
Atorvastatina	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio clinico e si può considerare una riduzione della dose iniziale di atorvastatina. In alternativa, si può considerare il passaggio a pravastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
IMMUNOSOPPRESSIVI
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio terapeutico.
BETA AGONISTI INALATI
Salmeterolo	↑ concentrazioni sieriche	La somministrazione concomitante di salmeterolo e idelalisib non è raccomandata. L’associazione può causare un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, inclusi prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI
Sildenafil	↑ concentrazioni sieriche	Per l’ipertensione arteriosa polmonare:
Tadalafil	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con sildenafil.
		Prestare attenzione, considerando una possibile riduzione della dose in caso di co-somministrazione di tadalafil e idelalisib.
Sildenafil, tadalafil	↑ concentrazioni sieriche	Per la disfunzione erettile:
		Occorre prestare particolare attenzione e una riduzione della dose può essere presa in considerazione quando si prescrive sildenafil o tadalafil con idelalisib, aumentando il monitoraggio degli eventi avversi.
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam (orale), triazolam	↑ concentrazioni sieriche	Idelalisib non deve essere co-somministrato con midazolam (orale) o triazolam.
Buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem	↑ concentrazioni sieriche	Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di sedativi/ipnotici e una riduzione della dose può essere presa in considerazione.

Substrati del CYP2C8 In vitro, idelalisib ha sia inibito che indotto il CYP2C8, ma non è noto se ciò si traduca in un effetto in vivo sui substrati del CYP2C8. Si consiglia di prestare attenzione se Zydelig è usato insieme a medicinali che presentano bassi indici terapeutici e che sono substrati del CYP2C8 (paclitaxel). Substrati di enzimi inducibili (ad es. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT) In vitro, idelalisib ha indotto diversi enzimi e non può essere escluso il rischio di riduzione dell’esposizione, e quindi di riduzione dell’efficacia, per i substrati di enzimi inducibili come CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT. Si consiglia di prestare attenzione se Zydelig è usato insieme a medicinali che presentano bassi indici terapeutici e che sono substrati di tali enzimi (warfarin, fenitoina, S-mefenitoina). Substrati di BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e P-gp La co-somministrazione di dosi multiple di idelalisib 150 mg due volte al giorno a soggetti sani ha determinato esposizioni comparabili per rosuvastatina (AUC IC 90%: 87; 121) e digossina (AUC IC 90%: 98; 111), il che suggerisce che idelalisib non esercita alcuna inibizione clinicamente rilevante su BCRP, OATP1B1/1B3 o P-gp sistemica. Non può essere escluso il rischio di inibizione della P-gp nel tratto gastrointestinale, che può determinare un aumento dell’esposizione dei substrati sensibili alla P-gp intestinale, come dabigatran etexilato. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di idelalisib.Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 0,1 mg di giallo tramonto FCF (E110) (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.