Studi clinici Zestoretic è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati in genere di natura lieve e transitoria; nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia. Gli effetti indesiderati che sono stati osservati sono stati limitati a quelli riferiti precedentemente con lisinopril o idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati (ADRs) più comunemente riportati sono capogiro, che in genere ha risposto alla riduzione del dosaggio e raramente ha reso necessaria l'interruzione della terapia, cefalea, tosse e ipotensione inclusa l'ipotensione ortostatica che possono verificarsi nel 1-10% dei pazienti trattati. Ancora meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, secchezza della bocca, eruzione cutanea, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope. Post Marketing Durante il trattamento con lisinopril/idroclorotiazide sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10.000, <1/1.000), molto rari (<1/10.000) inclusi casi singoli, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Rari: anemia. Molto rari: depressione midollare ossea, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia emolitica. Disturbi del sistema immunitario Non nota: reazione anafilattica/anafilattoide Patologie endocrine Rari: secrezione inappropriata di ormone antidiuretico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comuni: gotta. Rari: iperglicemia, ipopotassiemia, iperuricemia, iperpotassiemia. Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici Comuni: capogiri, cefalea, parestesia. Rari: disturbi olfattivi. Non comuni: sintomi depressivi. Patologie cardiache e patologie vascolari Comuni: effetti ortostatici (inclusa ipotensione), sincope. Non comuni: palpitazioni. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: tosse. Patologie gastrointestinali Comuni: diarrea, nausea, vomito. Non comuni: secchezza della bocca. Rari: pancreatite. Molto rari: angioedema intestinale. Patologie epatobiliari Molto rari: epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero, insufficienza epatica. Molto raramente è stato riportato che in alcuni pazienti i casi di epatite sono progrediti in insufficienza epatica. I pazienti che ricevono Zestoretic nei quali si manifestano ittero o aumento marcato degli enzimi epatici, devono interrompere il trattamento con Zestoretic e ricevere un appropriato controllo medico. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: eruzione cutanea. Non comuni: ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico della faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4). Molto rari: pseudolinfoma cutaneo. È stata riportata una sintomatologia complessa che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività degli anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità e altre manifestazioni dermatologiche. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: crampi muscolari. Rari: debolezza muscolare. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comuni: impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: affaticamento, astenia. Non comuni: oppressione toracica. Esami di laboratorio Comuni: aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatinina sierica, aumento degli enzimi epatici, diminuzione dell’emoglobina. Non comuni: diminuzione dell’ematocrito. Rari: aumento della bilirubina sierica. Altri effetti indesiderati che sono stati riportati con i singoli componenti e che possono essere potenziali effetti indesiderati di Zestoretic sono: Idroclorotiazide (frequenze non note):

Infezioni e infestazioni	Sialodenite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (incluse iponatriemia, ipopotassiemia, alcalosi ipocloremica e ipomagnesemia), aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi, gotta
Disturbi psichiatrici	Irrequietezza, depressione, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso	Perdita dell’appetito, parestesia, stordimento
Patologie dell’occhio	Xantopsia, visione offuscata transitoria
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Vertigini
Patologie cardiache	Ipotensione posturale
Patologie vascolari	Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Sofferenza respiratoria (inclusi polmonite ed edema polmonare)
Patologie gastrointestinali	Irritazione gastrica, diarrea, stipsi, pancreatite
Patologie epatobiliari	Ittero (ittero colestatico intraepatico)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea, reazioni cutanee simili a lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, orticaria, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmi muscolari, debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	Disfunzione renale, nefrite interstiziale
Patologie sistemiche	Febbre, debolezza
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Altri effetti indesiderati: porpora, lupus erimatoso sistemico, esantema. In rarissimi casi può insorgere sindrome di Stevens-Johnson. In casi isolati: ipercalcemia, quest'ultima che rende necessari accertamenti diagnostici per evidenziare un possibile iperparatiroidismo. Sono possibili aritmie cardiache, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. Lisinopril

Patologie del sistema emolinfopoietico
Rari	Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito
Molto rari	Depressione del midollo osseo, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), anemia emolitica, linfadenopatia, malattia autoimmune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro	Ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici
Comuni	Capogiri, cefalea, sincope
Non comuni	Parestesie, vertigini, alterazione del gusto, disturbi del sonno, alterazioni dell’umore, disturbi olfattori.
Rari	Confusione mentale
Frequenza non nota	Sintomi depressivi
Patologie cardiache e vascolari
Comuni	Effetti ortostatici (inclusa ipotensione ortostatica)
Non comuni	Infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, talora secondari a ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4), palpitazioni, tachicardia, sindrome di Raynaud
Frequenza non nota	Vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comuni	Tosse (vedere paragrafo 4.4)
Non comuni	Rinite
Molto rari	Broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali
Comuni	Diarrea, vomito
Non comuni	Nausea, dolore addominale ed indigestione
Raro	Bocca secca
Molto rari	Pancreatite, angioedema intestinale
Patologie epatobiliari
Non comuni	Enzimi epatici e bilirubina elevati
Molto rari	Epatite epatocellulare o colestatica, ittero, insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4)*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni	Eruzione cutanea, prurito
Rari	Ipersensibilità/edema angioneurotico, edema angioneurotico di viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4), orticaria, alopecia, psoriasi.
Molto rari	Diaforesi, pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo**
Patologie renali e urinarie
Comuni	Disfunzione renale
Rari	Uremia, insufficienza renale acuta
Molto rari	Oliguria/anuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comuni	Impotenza
Raro	Ginecomastia
Patologie endocrine
Rari	Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni	Astenia, affaticamento
Esami diagnostici
Non comuni	Aumenti dell’urea ematica, aumenti della creatinina sierica, iperpotassiemia
Raro	Iponatriemia

* Molto raramente, è stato riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo indesiderato di epatite è progredito sino all’insufficienza epatica. I pazienti che ricevono lisinopril/idroclorotiazide e che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere lisinopril/idroclorotiazide e ricevere un appropriato trattamento medico. ** È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo (ANA), elevata velocità di sedimentazione dei globuli rossi (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Come con altri ACE-inibitori sono state riscontrate allucinazioni visive e/o uditive. Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativaassunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzohttp://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.