Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di ZEPATIER è stata valutata sulla base di 3 studi controllati con placebo e di 7 studi clinici di fase II e III non controllati condotti su circa 2.000 soggetti con infezione da epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi). Negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (superiore al 10%) sono state affaticamento e cefalea. Meno dell’1% dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha avuto reazioni avverse gravi (dolore addominale, attacco ischemico transitorio e anemia). Meno dell’1% dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha interrotto in maniera permanente il trattamento a causa di reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse gravi e quella delle interruzioni dovute a reazioni avverse nei soggetti con cirrosi compensata sono state comparabili con quelle osservate nei soggetti senza cirrosi. Quando elbasvir/grazoprevir è stato studiato con ribavirina, le reazioni avverse più frequenti alla terapia di associazione elbasvir/grazoprevir + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto della ribavirina. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in pazienti che assumevano ZEPATIER senza ribavirina per 12 settimane. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). Tabella 3: Reazioni avverse identificate con ZEPATIER*

Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune	diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici:
Comune	insonnia, ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune	cefalea
Comune	capogiro
Patologie gastrointestinali:
Comune	nausea, diarrea, stipsi, dolore nella zona superiore dell’addome, dolore addominale, bocca secca, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune	prurito, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune	artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune	affaticamento
Comune	astenia, irritabilità

*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina Descrizione di reazioni avverse selezionate Anomalie di laboratorio Le variazioni nei parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4. Tabella 4: Anomalie di laboratorio selezionate emerse con il trattamento

Parametri di laboratorio	ZEPATIER*
	N = 834
	n (%)
ALT (UI/L)
5,1-10,0 x ULN† (Grado 3)	6 (0,7%)
>10,0 x ULN (Grado 4)	6 (0,7%)
Bilirubina totale (mg/dL)
2,6-5,0 x ULN (Grado 3)	3 (0,4%)
>5,0 x ULN (Grado 4)	0

^*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina ^†ULN: limite superiore del valore normale in base al test di laboratorio. Aumenti tardivi dell’ALT sierica Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, meno dell’1% (13/1.690) dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte l’ULN, generalmente all’8^a settimana di trattamento o successivamente (tempo medio di esordio 10 settimane, range 6-12 settimane). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati tipicamente asintomatici. La maggior parte degli aumenti tardivi dell’ALT si è risolta nel corso della terapia con ZEPATIER o dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.4). La frequenza degli aumenti tardivi dell’ALT è stata maggiore nei soggetti con una più alta concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). L’incidenza degli aumenti tardivi dell’ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento tardivo dei livelli di ALT. Meno dell’1% di soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha manifestato aumenti dell’ALT > 2,5 - 5 volte l’ULN durante il trattamento; non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di questi aumenti dell’ALT. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.