Riassunto del profilo di sicurezza Ci si attende che la maggior parte dei pazienti presenterà reazioni avverse di qualunque grado (il 91% in monoterapia ed il 99% in terapia associata) e meno di un terzo presenterà reazioni avverse gravi di grado 3 o 4 di severità (il 10% in monoterapia ed il 25% in terapia in associazione). Le reazioni avverse più comuni, considerando qualsiasi grado di severità, sono state neutropenia, nausea, vomito, aumento delle AST/ALT, anemia, affaticamento, trombocitopenia, anoressia e diarrea. Reazioni avverse fatali si sono verificate nell’1,9% e nello 0,9% dei pazienti trattati rispettivamente con il regime in monoterapia e in associazione. Sono spesso state il risultato di una combinazione di eventi inclusi pancitopenia, neutropenia febbrile, alcune di loro con sepsi, coinvolgimento epatico, insufficienza renale o multiorganica e rabdomiolisi. Tabella delle reazioni avverse Il seguente profilo di sicurezza di Yondelis si basa sulle reazioni avverse riferite nelle sperimentazioni cliniche, negli studi di sicurezza post-autorizzazione e nelle segnalazioni spontanee. La tabella qui di seguito visualizza le reazioni avverse riportate nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli e cancro ovarico trattati con Yondelis con il regime raccomandato in ogni indicazione. Per fornire le frequenze sono stati utilizzati sia le reazioni avverse sia i valori degli esami di laboratorio. Le reazioni avverse sono elencate in ordine di Classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate come molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni e infestazioni	Infezione neutropenica	Sepsi	Shock settico
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia, Leucopenia	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell’appetito	Disidratazione, Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiri, Disgeusia, Neuropatia sensoriale periferica, Sincope*
Patologie cardiache		Palpitazioni*, Disfunzione ventricolare sinistra*
Patologie vascolari		Ipotensione, Vampate	Sindrome da aumentata permeabilità capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Tosse	Embolia polmonare *	Edema polmonare
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Nausea, Vomito, Costipazione, Diarrea, Stomatite	Dispepsia
Patologie epatobiliari	Alanina amminotransferasi aumentata, Aspartato amminotransferasi aumentata, Fosfatasi alcalina ematica aumentata, Bilirubina ematica aumentata	Gamma-glutamiltransferasi aumentata		Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritrodisestesia palmoplantare *	Eruzione cutanea, Alopecia, Iperpigmentazione cutanea *
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, Dolore alla schiena, Creatinfosfochinasi aumentata	Mialgia	Rabdomiolisi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento, Piressia, Edema, Infiammazione delle mucose *	Reazioni in sede di iniezione	Stravaso, Necrosi dei tessuti molli
Esami diagnostici	Creatinina ematica aumentata, Albumina ematica diminuita	Diminuzione del peso

* Reazione avversa solo per il Cancro ovarico Nel gruppo trattato con Yondelis+PLD, i pazienti non di razza bianca (principalmente asiatici) hanno presentato un’incidenza maggiore di reazioni avverse di grado 3 o 4 (96% vs 87%), e di reazioni avverse gravi (44% vs 23% di ogni grado) rispetto ai soggetti di razza bianca. Le differenze sono state osservate principalmente per quanto riguarda la neutropenia (93% vs 66%), l’anemia (37% vs 14%) e la trombocitopenia (41% vs 19%). Tuttavia, l’incidenza di complicazioni cliniche associate a tossicità ematologica, quali gravi infezioni o emorragie, oppure quelle ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento è stata simile in entrambi i sottogruppi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni avverse più frequenti Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia: La neutropenia rappresenta la più comune tossicità ematologica. Essa ha seguito uno schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità, ed è stata raramente associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutropenia è stato osservato mediamente dopo 15 giorni e si è risolto entro una settimana. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha mostrato che si è verificata una neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 19% e l’8% dei cicli. In tale popolazione una neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli. Trombocitopenia: Episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia. L’analisi per ciclo eseguita in questi pazienti ha dimostrato che si è verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli. Anemia: Anemia si è verificata nel 93% e nel 94% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia e in associazione rispettivamente. Le percentuali dei pazienti anemici al basale erano rispettivamente del 46% e del 35%. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un’anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente in circa il 3% e l’1% dei cicli. Patologie epatobiliari Aumento di AST/ALT: Il tempo medio per raggiungere i valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta al giorno 14 - 15 (vedere paragrafo 4.4). L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un innalzamento di grado 3 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nel 12% e 20% dei cicli. L’innalzamento di grado 4 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell’1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli preritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo.Iperbilirubinemia: La bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l’insorgenza e si è risolta circa due settimane dopo questa. Test di funzionalità epatica a indicazione di una tossicità grave (secondo il criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un’incidenza inferiore all’1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalità in presenza di lesioni epatiche si è verificata in meno dell’1% dei pazienti con entrambi i regimi. Altre reazioni avverse Insufficienza epatica: sono stati segnalati rari casi di insufficienza epatica (compresi casi con esito fatale) in pazienti con gravi patologie sottostanti trattati con trabectedina, sia nelle sperimentazioni cliniche che in ambito post-marketing. Alcuni potenziali fattori di rischio che possono aver contribuito all’aumento di tossicità della trabectedina osservato in questi casi erano una gestione della dose non conforme alle linee guida raccomandate, la possibile interazione con CYP3A4 dovuta a molteplici substrati competitivi del CYP3A4 o a inibitori del CYP3A4 o una mancanza di profilassi con desametasone. Sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS): casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) sono stati segnalati con trabectedina (inclusi casi con esiti fatali) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.