Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2.000 soggetti (1.655 pazienti arruolati in studi terapeutici). Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Cinquecentosessantuno (561) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane, e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state disturbi della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso. Elenco tabulato delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse di causalità, suddivise per classe sistemico–organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono indicate come segue: Molto comune (≥1/10);Comune (da ≥1/100 a <1/10); Non comune (da ≥1/1000 a <1/100); Rara(da ≥1/10.000 a <1/1000); Molto rara(<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.Effetti indesiderati segnalati nei soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classe sistemica–organica	Reazioni avverse da farmaco
Infezioni e infestazioni
Comune	Gastroenterite, malattia simil–influenzale
Rara	Colite pseudo membranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Pancitopenia, mielosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, anemia, porpora
Non comune	Coagulazione intravasale disseminata, agranulocitosi, linfoadenopatia, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Sinusite
Non comune	Reazione anafilattoide, ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune	Insufficienza surrenalica
Rara	Ipertiroidismo, ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipoglicemia, ipokaliemia
Non comune	Iponatremia*
Disturbi psichiatrici
Comune	Depressione, allucinazioni, ansia
Rara	Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Capogiri, stato confusionale, tremore, agitazione, parestesia
Non comune	Edema cerebrale, atassia, diplopia, vertigini, ipoestesia
Rara	Convulsioni, encefalopatia, sindrome di Guillain–Barre, sintomi extrapiramidali, sonnolenza durante l’infusione, neuropatia periferica
Patologie dell’occhio
Molto comune	Disturbi della vista (inclusi offuscamento della vista [vedere paragrafo 4.4], cromatopsia e fotofobia)
Non comune	Papilledema (vedere paragrafo 4.4), disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4), nistagmo, sclerite, blefarite
Rara	Atrofia ottica, emorragia della retina, crisi oculogiriche, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Rara	Ipoacusia, tinnito
Patologie cardiache
Molto comune	Edema periferico
Non comune	Fibrillazione ventricolare, aritmia ventricolare, sincope, aritmia sopraventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia
Rara	Torsioni di punta, tachicardia ventricolare, blocco atrioventricolare totale, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune	Tromboflebite, ipotensione, flebite
Rara	Linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare, distress respiratorio, dolore toracico
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea,
Non comune	Pancreatite, peritonite, duodenite, gengivite, glossite, edema della lingua, dispepsia, stipsi
Rara	Disgeusia
Patologie epatobiliari
Comune	Ittero, ittero colestatico
Non comune	Insufficienza epatica, epatite, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Rara	Coma epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea
Comune	Dermatite esfoliativa, edema del viso, reazione fototossica, rash maculopapulare, rash maculare, rash papulare, cheilite, prurito, alopecia, eritema
Non comune	Sindrome di Stevens–Johnson, edema angioneurotico, dermatite allergica, orticaria, ipersensibilità da farmaco, psoriasi
Rara	Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide, pseudo–porfiria
Non nota	Carcinoma a cellule squamose
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolore alla schiena
Non comune	Artrite
Rara	Ipertonia
Non nota	Periostite
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune	Proteinuria, nefrite
Rara	Necrosi tubulare renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia
Comune	Reazione/infiammazione nel sito di iniezione, brividi, astenia
Esami diagnostici
Comune	Aumento degli indici di funzionalità epatica (inclusi AST, ALT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina), aumento della creatininemia
Non comune	Allungamento dell’intervallo QT corretto all’elettrocardiogramma, aumento dell’azotemia, ipercolesterolemia.

*Eventi indesiderati individuati durante l’uso post–approvazione Descrizione delle reazioni avverse selezionate Disturbi della vista Negli studi clinici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 30% dei soggetti ha sperimentato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e per la maggior parte si sono risolti spontaneamente entro 60 minuti, senza che si osservassero effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. Tali effetti hanno dimostrato di attenuarsi con la somministrazione di dosi ripetute di voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono dimostrate completamente reversibili quando voriconazolo è stato sospeso. Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base e ricevevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbhi pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme. Se sviluppano eruzione cutanea, i pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere sospeso se le lesioni peggiorano. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con Voriconazolo Sandoz Gmbhper lunghi periodi di tempo ci sono state segnalazioni di carcinoma a cellule squamose della pelle; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,4% (200/1493) nei soggetti trattati con voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate nei test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione della terapia. Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità nei pazienti con altre gravi condizioni di base. Tra questi ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate all’infusione Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani si sono verificate reazioni di tipo anafilattoide, incluse vampate di calore, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, svenimento, nausea, prurito e rash. I sintomi sono apparsi subito dopo l’inizio dell’infusione (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) e in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite nei pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.