Voriconazolo è un agente antimicotico, triazolico ad ampio spettro, ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni nei seguenti casi: • Trattamento dell’aspergillosi invasiva. • Trattamento della candidemia nei pazienti non–neutropenici. • Trattamento delle infezioni gravi e invasive da Candida resistenti a fluconazolo (inclusa C. krusei). • Trattamento delle infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere somministrato in prevalenza ai pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. A meno che non sia altrimenti specificato, gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti in soggetti sani maschi adulti con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quando esiste anche il potenziale che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide – vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0–∞ rappresentano rispettivamente l’area sotto la curva in un intervallo di dosaggio, dal tempo zero al tempo con misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni vengono presentate nel seguente ordine: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento posologico e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere un interesse clinico in questo campo terapeutico.

Medicinale [Meccanismo di interazione]	Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla co–somministrazione
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidinae terfenadina [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (per es: fenobarbital, metilfenobarbital) [potenti induttori del CYP450]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d’azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non––nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]	Efavirenz Cmax ↑ 38%	L’uso di dosi standard di voriconazolo e dosi standard di efavirenz (400 mg QD o superiori) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	Efavirenz AUCτ ↑ 44%
	Voriconazolo Cmax ↓ 61%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 77%
Efavirenz 400mg QD, co–somministrato con voriconazolo 200mg BID*	Rispetto a evefavirenz 600 mg QD,	Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz viene diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2).
	Efavirenz Cmax ↔,
	Efavirenz AUCτ ↑ 17%
Efavirenz 300 mg QD, co–somministrato con voriconazolo 400 mg BID**	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 23%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (per es: ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [potente induttore del CYP450] 300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 69%	L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID nei pazienti di pesoinferiore a 40 kg) (vedere il paragrafo 4.2). Quando rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per es: uveite).
	VoriconazoloAUCτ ↓ 78%
300 mg QD (co–somministrati con voriconazolo 350 mg BID)*	Rispetto aVoriconazolo200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↓ 4%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 32%
300 mg QD (co–somministrati con voriconazolo 400 mg BID)*	Rifabutina Cmax ↑ 195%
	RifabutinaAUCτ ↑ 331%
	Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 104%
	VoriconazoloAUCτ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450]	Voriconazolo Cmax ↓ 93% VoriconazoloAUCτ ↓ 96%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Ritonavir (inibitore della proteasi) [potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
Dose elevata (400 mg BID)	Ritonavir Cmax e AUCτ ↔	La somministrazione concomitante di voriconazolo e di elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere il paragrafo 4.3).
	Voriconazolo Cmax ↓ 66%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax ↓ 25%	La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischi/benefici per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo.
	RitonavirAUCτ ↓13%
	Voriconazolo Cmax ↓ 24%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 39%
Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P–gp]
300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0–∞ ↓ 59%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato della P–gp]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.	La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazolo Cmax ↑ 57%	Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se somministrato in sequenza dopo fluconazolo.
	VoriconazoloAUCτ ↑ 79%
	Fluconazolo Cmax ND
	FluconazoloAUCτ ND
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450]		L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno, che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. Fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg)(vedere paragrafo 4.2).
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 49%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 69%
300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Fenitoina Cmax ↑ 67%
	FenitoinaAUCτ ↑ 81%
	Rispetto aVoriconazolo200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 34%
	VoriconazoloAUCτ ↑ 39%
Anticoagulanti	L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.	Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o l’esecuzione di altre analisi della coagulazione idonee; la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrata in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per esempio fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4]
Benzodiazepine (per es: midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di benzodiazepine.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,	La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte
	Sirolimus AUC0–∞ ↑ 11 volte
Ciclosporina (nei pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)	Ciclosporina Cmax ↑ 13%	Quando si inizia il trattamento con voriconazolo nei pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i suoi livelli. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità.
	CiclosporinaAUCτ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)	Tacrolimus Cmax ↑ 117%	Quando si inizia il trattamento con voriconazolo nei pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre a un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i suoi livelli. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità.
	TacrolimusAUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga durata d’azione [substrati del CYP3A4]		Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per es: idrocodone). Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei.
Oxicodone (10 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Oxicodone Cmax ↑ 1,7 volte
	Oxicodone AUC0–∞ ↑ 3,6volte
Metadone (32–100 mg QD) [substrato del CYP3A4]	R–metadone (attivo) Cmax ↑ 31%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati a metadone, incluso il prolungamento del QT. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
	R–metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
	S–metadone Cmax ↑ 65%
	S–metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9]		Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Ibuprofene (400 mg in dose singola)	S–Ibuprofene Cmax ↑ 20%
	S–Ibuprofene AUC0–∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola)	Diclofenac Cmax ↑114%
	Diclofenac AUC0–∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19, substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]	Omeprazolo Cmax ↑ 116%	Non si raccomanda un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato nei pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
	OmeprazoloAUCτ ↑ 280%
	Voriconazolo Cmax ↑ 15%
	VoriconazoloAUCτ ↑ 41%
	Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti da voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4, inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%	Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelle correlate a voriconazolo.
	Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
	Noretisterone Cmax ↑ 15%
	NoretisteroneAUCτ ↑ 53%
	Voriconazolo Cmax ↑ 14%
	VoriconazoloAUCτ ↑ 46%
Oppiacei a breve durata d’azione [substrati del CYP3A4]		Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil). Si raccomanda un frequente e accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)	In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanil AUC0–∞ ↑ 6 volte
Fentanil (5 mcg/kg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Fentanil AUC0–∞ ↑ 1,34 volte
Statine (per es: lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e che possa provocare rabdomiolisi.	Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (per es: tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e possa causare ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (per es: vincristina e vinblastina)[substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e possa causare neurotossicità.	Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV; inoltre il metabolismo di voriconazolo può egualmente essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.	Può essere necessario un attento monitoraggio per eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es: delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz su voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con incremento del pH gastrico]	Voriconazolo Cmax ↑ 18%	Nessun aggiustamento della dose
	VoriconazoloAUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P–gp]	Digossina Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Digossina AUCτ ↔
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	IndinavirAUCτ ↔
	Voriconazolo Cmax ↔
	VoriconazoloAUCτ ↔
Antibiotici macrolidi
Eritromicina (1 g BID)[inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo CmaxeAUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Voriconazolo CmaxeAUCτ ↔
Azitromicina (500 mg QD)	L’effetto di voriconazolo su azitromicina e su eritromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP– glucoronil transferasi]	Acidomicofenolico Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Acido micofenolico AUCτ↔
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4]	Prednisolone Cmax ↑ 11%	Nessun aggiustamento della dose
	Prednisolone AUC0–∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Una volta effettuata la ricostituzione, è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione. Eccipiente con effetti noti: ogni flaconcino contiene 228,16 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.