Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi non comunemente riportate durante il trattamento con VELCADE includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia autonomica. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con VELCADE sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, calo dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia. Riassunto delle reazioni avverse in forma tabulare Mieloma Multiplo Gli effetti indesiderati riportati in Tabella 7 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE. Queste reazioni avverse sono basate su un insieme di dati integrati di 5.476 pazienti di cui 3.996 trattati con 1,3 mg/m² di VELCADE ed inclusi nella Tabella 7. VELCADE è stato somministrato complessivamente in 3.974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. La frequenza è classificata come: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non Comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 7 è stata generata usando la versione 14.1 di MedDRA. Sono state anche riportate le reazioni avverse derivanti da segnalazioni post-marketing non osservate durante gli studi clinici.Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con VELCADE negli studi clinici e tutte le reazioni avverse riportate dopo la commercializzazione indipendentemente dall’indicazione^#

Classificazione per sistemi e organi	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comune	Herpes zoster (include disseminato e oftalmico), Polmonite*, Herpes simplex*, Infezione fungina*
	Non comune	Infezione*, Infezioni batteriche*, infezioni virali*, Sepsi* (incluso shock settico), Broncopolmonite, Infezione da herpes virus*, Meningoencefalite erpetica#, Batteriemia (inclusa stafilococcica), Orzaiolo, Influenza, Cellulite, Infezioni associate al catetere, Infezione della pelle*, Infezione dell’orecchio*, Infezione da Stafilococco*, Infezione ai denti*
	Raro	Meningite (inclusa batterica), Infezione da virus di Epstein-Barr, Herpes genitale, Tonsillite, Mastoidite, Sindrome da affaticamento post virale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Raro	Tumori maligni, Leucemia plasmocitaria, Carcinoma cellulare renale, Massa, Micosi fungoide, Tumori benigni*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto Comune	Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*
	Comune	Leucopenia*, Linfopenia*
	Non Comune	Pancitopenia*, Neutropenia febbrile, Coagulopatia*, Leucocitosi*, Linfoadenopatia, Anemia emolitica#
	Raro	Coagulazione intravascolare disseminata, Trombocitosi*, Sindrome da iperviscosità, Patologia delle piastrine NOS, Microangiopatia trombotica (inclusa porpora trombocitopenica)#, Patologia del sangue NOS, Diatesi emorragica, Infiltrazione linfocitica
Disturbi del sistema immunitario	Non Comune	Angioedema#, Ipersensibilità*
	Raro	Shock anafilattico, Amiloidosi, Reazione immuno-complesso mediata di tipo III
Patologie endocrine	Non Comune	Sindrome di Cushing*, Ipertiroidismo*, Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico
	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto Comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Disidratazione, Ipocaliemia*, Iponatremia*, Alterazione del livello di glucosio nel sangue*, Ipocalcemia*, Alterazione enzimatica*
	Non Comune	Sindrome da lisi tumorale, Mancato accrescimento*, Ipomagnesiemia*, Ipofostatemia*, Ipercaliemia*, Ipercalcemia*, Ipernatremia*, Livelli anormali di acido urico*, Diabete mellito*, Ritenzione idrica,
	Raro	Ipermagnesiemia*, Acidosi, Squilibrio elettrolitico*, Sovraccarico di fluidi, Ipocloremia*, Ipovolemia, Ipercloremia*, Iperfosfatemia*, Disturbi metabolici, Carenza del complesso di vitamina B, Carenza di vitamina B12, Gotta, Aumento dell’appetito, Intolleranza all’alcool
Disturbi psichiatrici	Comune	Disordini e disturbi dell’umore*, Ansia*, Insonnia e disturbi del sonno*
	Non Comune	Disturbi mentali*, Allucinazioni*, Disturbi psicotici*, Confusione*, Irrequietezza
	Raro	Ideazione suicidaria*, Disturbo dell’adattamento, Delirio, Diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Molto Comune	Neuropatie*, Neuropatia sensoriale periferica, Disestesia*, Neuralgia*
	Comune	Neuropatia motoria*, Perdita di coscienza (incluso sincope), Capogiri*, Disgeusia*, Letargia, Mal di testa*
	Non Comune	Tremore, Neuropatia periferica sensomotoria, Discinesia*, Disturbi della coordinazione cerebellare e dell’equilibrio*, Perdita di memoria (esclusa demenza)*, Encefalopatia*, Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile#, Neurotossicità, Disturbi convulsivi*, Neuralgia post herpetica, Disturbi della parola*, Sindrome delle gambe senza riposo, Emicrania, Sciatalgia, Disturbo dell’attenzione, Riflessi alterati*, Parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale*, Emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea)*, Edema cerebrale, Attacco ischemico transitorio, Coma, Squilibrio del sistema nervoso autonomo, Neuropatia autonomica, Paralisi dei nervi cranici*, Paralisi*, Paresi*, Presincope, Sindrome del tronco cerebrale, Disturbi cerebrovascolari, Lesione della radice nervosa, Iperattività psicomotoria, Compressione del midollo spinale, Disturbi cognitivi NOS, Disfunzione motoria, Disturbi del sistema nervoso NOS, Radicoliti, Perdita di saliva, Ipotonia
Patologie dell’occhio	Comune	Gonfiore oculare*, Visione alterata*, Congiuntivite*
	Non Comune	Emorragia oculare*, Infezione delle palpebre*, Calazio#, Blefarite#, Infiammazione oculare*, Diplopia, Secchezza oculare*, Irritazione oculare*, Dolore oculare, Aumento della lacrimazione, Secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea*, Esoftalmo, Retinite, Scotoma, Disturbi dell’occhio (incluse le palpebre) NOS, Dacrioadenite acquisita, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ottica#, Diversi gradi di disabilità visiva (fino alla cecità)*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini*
	Non Comune	Disacusia (incluso tinnito)*, Compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità), Fastidio all’orecchio*
	Raro	Emorragia dell’orecchio, Neuronite vestibolare, Disturbi dell’orecchio NOS
Patologie cardiache	Non Comune	Tamponamento cardiaco#, Arresto cardiopolmonare*, Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra)*, Aritmia*, Tachicardia*, Palpitazioni, Angina pectoris, Pericardite (incluso versamento pericardico)*, Cardiomiopatia*, Disfunzione ventricolare*, Bradicardia
	Raro	Flutter atriale, Infarto del miocardio*, Blocco atrioventricolare*, Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), Torsione di punta, Angina instabile, Disturbi alle valvole cardiache*, Insufficienza coronarica arteriosa, Arresto sinusale
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione*, Ipotensione ortostatica, Ipertensione*
	Non Comune	Accidente cerebrovascolare#, Trombosi venosa profonda*, Emorragia*, Tromboflebite (inclusa superficiale), Collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), Flebite, Vampate*, Ematoma (incluso perirenale)*, Scarsa circolazione periferica*, Vasculite, Iperemia (incluso oculare)*
	Raro	Embolia periferica, Linfoedema, Pallore, Eritromelalgia, Vasodilatazione, Alterazione del colore delle vene, Insufficienza venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea*, Epistassi, Infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore*, Tosse*
	Non Comune	Embolia polmonare, Versamento pleurico, Edema polmonare (incluso acuto), Emorragia alveolare polmonare#, Broncospasmo, Malattia polmonare ostruttiva cronica*, Ipossiemia*, Congestione del tratto respiratorio*, Ipossia, Pleurite*, Singhiozzo, Rinorrea, Disfonia, Dispnea sibilante
	Raro	Insufficienza respiratoria, Sindrome acuta da distress respiratorio, Apnea, Pneumotorace, Ateletassia, Ipertensione polmonare, Emottisi, Iperventilazione, Ortopnea, Polmonite, Alcalosi respiratoria, Tachipnea, Fibrosi polmonare, Disturbi bronchiali*, Ipocapnia*, Malattia interstiziale polmonare, Infiltrazione polmonare, Sensazione di costrizione alla gola, Gola secca, Aumento delle secrezione delle vie aeree superiori, Irritazione della gola, Sindrome della tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto Comune	Sintomi di nausea e vomito*, Diarrea*, Costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale)*, Dispepsia, Stomatite*, Distensione addominale, Dolore orofaringeo*, Dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico)*, Disturbi del cavo orale*, Flatulenza
	Non Comune	Pancreatite (inclusa cronica)*, Ematemesi, Tumefazione delle labbra*, Ostruzione gastrointestinale (incluso ostruzione dell’intestino tenue, ileo)*, Fastidio addominale, Ulcera orale*, Enterite*, Gastrite*, Sanguinamento gengivale, Malattia da reflusso gastroesofageo*, Colite (incluso colite da clostridium difficile)*, Colite ischemica#, Infiammazione gastrointestinale*, Disfagia, Sindrome del colon irritabile, Disturbi gastrointestinali NOS, Lingua biancastra, Disturbi della motilità gastrointestinale*, Disturbi delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, Peritonite*, Edema della lingua*, Ascite, Esofagite, Cheilite, Incontinenza fecale, Atonia dello sfintere anale, Fecaloma*, Ulcerazione e perforazione gastrointestinale*, Ipertrofia gengivale, Megacolon, Perdite rettali, Vesciche orofaringee*, Dolore alle labbra, Periodontite, Ragade anale, Modifica delle abitudini intestinali, Proctalgia, Modificazioni delle feci
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli enzimatici epatici*
	Non Comune	Epatotossicità (incluso disturbo epatico), Epatite*, Colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, Epatomegalia, Sindrome di Budd-Chiari, Epatite da citomegalovirus, Emorragia epatica, Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash*, Prurito*, Eritema, Pelle secca
	Non Comune	Eritema multiforme, Orticaria, Dermatosi febbrile neutrofilica acuta, Eruzione cutanea tossica, Necrolisi epidermica tossica #, Sindrome di Stevens-Johnson#, Dermatite*, Alterazione dei capelli*, Petecchie, Ecchimosi, Lesione cutanea, Porpora, Massa cutanea*, Psoriasi, Iperidrosi, Sudorazione notturna, Ulcera da decubito#, Acne*, Vesciche*, Alterazione della pigmentazione*
	Raro	Reazione cutanea, Infiltrazione linfocitica di Jessner, Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, Emorragia sottocutanea, Livedo reticularis, Inspessimento della cute, Papule, Reazioni di fotosensibilità, Seborrea, Sudore freddo, Disturbi della pelle NOS, Eritrosi, Ulcera della pelle, Alterazione delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto Comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Spasmi muscolari*, Dolore agli arti, Debolezza muscolare
	Non Comune	Contrazioni muscolari, Gonfiore articolare, Artrite*, Rigidità articolare, Miopatie*, Sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, Sindrome dell’articolazione temporomandibolare, Fistola, Versamento articolare, Dolore alla mascella, Patologia ossea, Infezioni ed infiammazione del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo*, Ciste sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Compromissione della funzionalità renale*
	Non Comune	Insufficienza renale acuta, Insufficienza renale cronica*, Infezione del tratto urinario*, Segni e sintomi al tratto urinario, Ematuria*, Ritenzione urinaria, Disturbi della minzione*, Proteinuria, Azotemia, Oliguria*, Pollachiuria
	Raro	Irritazione della vescica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non Comune	Emorragia vaginale, Dolore genitale*, Disfunzione erettile
	Raro	Patologia del testicolo*, Prostatite, Patologia della mammella della donna, Dolore all’epididimo, Epididimite, Dolore pelvico, Ulcera vulvare
Patologie congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, Malformazione gastrointestinale, Ittiosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto Comune	Piressia*, Affaticamento, Astenia
	Comune	Edema (incluso periferico), Brividi, Dolore*, Malessere*
	Non Comune	Peggioramento generale della salute fisica*, Edema facciale*, Reazione nel sito di iniezione*, Patologie della mucosa*, Dolore al petto, Alterazione dell’andatura, Sensazione di freddo, Stravaso*, Complicanze correlate al catetere*, Cambiamento della sensazione di sete*, Fastidio al torace, Sensazione di cambiamento della temperatura corporea*, Dolore nel sito di iniezione*
	Raro	Morte (inclusa improvvisa), Insufficienza multiorgano, Emorragia nel sito di iniezione*, Ernia (incluso iato) *, Difficoltà di cicatrizzazione*, Infiammazione*, Flebite nel sito di iniezione*, Dolorabilità, Ulcera, Irritabilità, Dolore toracico non cardiaco, Dolore nel sito del catetere, Sensazione di corpo estraneo
Esami diagnostici	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non Comune	Iperbilirubinemia*, Alterazione delle analisi delle proteine *, Aumento del peso corporeo, Alterazione degli esami del sangue, Aumento della proteina C-reattiva
	Raro	Livelli di gas nel sangue anormali*, Alterazione dell’elettrocardiogramma (incluso prolungamento dell’intervallo QT)*, Alterazione dell’INR (indice internazionale normalizzato)*, Diminuzione del pH gastrico, Aumento dell’aggregazione piastrinica, Aumento della troponina I, Identificazione del virus e sierologia*, Alterazione delle analisi delle urine *
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Non Comune	Caduta, Contusione
	Raro	Reazione trasfusionale, Fratture*, Rigidità*, Lesioni facciali, Lesioni articolari*, Ustioni#, Lacerazione, Dolore procedurale, Lesioni da radiazione*
Procedure mediche e chirurgiche	Raro	Attivazione macrofagica

NOS = non altrimenti specificato * Raggruppamento di più di un termine MedDRA. # Reazione avversa osservata successivamente alla commercializzazione indipendentemente dall’indicazione Linfoma mantellare (MCL) Il profilo di sicurezza di VELCADE in 240 pazienti trattati con VELCADE alla dose di 1,3 mg/m² in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) versus 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP] è risultato abbastanza simile a quello osservato nei pazienti con mieloma multiplo, e le principali differenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse al farmaco identificate associate all’uso della terapia di combinazione (VcR-CAP) sono state infezione da epatite B (< 1%) e ischemia del miocardio (1,3%). La simile incidenza di questi eventi in entrambi i bracci, indica che queste reazioni avverse al farmaco non sono attribuibili al solo VELCADE. Altre notevoli differenze osservate nello studo con pazienti con MCL rispetto ai pazienti con mieloma multiplo sono state una incidenza ≥ 5% più elevata di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, limfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione, piressia, polmonite, stomatite e alterazionidei capelli. Le reazioni avverse al farmaco identificate con una incidenza ≥ 1%, con una incidenza simile o maggiore nel braccio VcR-CAP e con almeno una possibile o probabile correlazione causale con un componente del braccio VcR-CAP sono elencate nella Tabella 8 seguente. Questa include anche le reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio VcR-CAP considerate dagli sperimentatori aventi una possibile o probabile relazione causale con VELCADE sulla base dei dati storici provenienti dagli studi sul mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. Le frequenze sono classificate come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 to < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 8 è stata generata usando la Versione 16 della terminologia MedDRA. Tabella 8: Reazioni avverse in pazienti con linfoma mantellare trattati con VcR-CAP in uno studio clinico

Classificazione per sistemi e organi	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Polmonite*
	Comune	Sepsi (incluso shock settico)*, Herpes zoster (incluso disseminato e oftalmico), Infezione da herpes virus*, Infezioni batteriche*, Infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore*, Infezione fungina*, Herpes simplex*
	Non comune	Epatite B, Infezione*, Broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia*, Neutropenia febbrile, Neutropenia*, Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*
	Non comune	Pancitopenia*
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità*
	Non comune	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Ipocaliemia*, Alterazione del livello di glucosio nel sangue*, Iponatremia*, Diabete mellito*, Ritenzione idrica
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Comune	Disordini e disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia sensoriale periferica, Disestesia*, Neuralgia*
	Comune	Neuropatie*, Neuropatia motoria*, Perdita di coscienza (incluso sincope), Encefalopatia*, Neuropatia sensomotoria periferica, Capogiri*, Disgeusia*, Neuropatia autonomica
	Non comune	Squilibrio del sistema nervoso autonomo
Patologie dell’occhio	Comune	Visione alterata*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Disacusia (incluso tinnito)*
	Non comune	Vertigini*, Compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità)
Patologie cardiache	Comune	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), Aritmia*, Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra)*, Ischemia del miocardio, Disfunzione ventricolare*
	Non comune	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione*, Ipotensione*, Ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea*, Tosse*, Singhiozzo
	Non comune	Sindrome acuta da distress respiratorio, Embolia polmonare, Polmonite, Ipertensione polmonare, Edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Sintomi di nausea e vomito*, Diarrea*, Stomatite*, Costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosale)*, Distensione addominale, Dispepsia, Dolore orofaringeo*, Gastrite*, Ulcera orale*, Disturbo addominale, Disfagia, Infiammazione gastrointestinale*, Dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico)*, Disturbi del cavo orale*
	Non comune	Colite (incluso colite da clostridium difficile)*
Patologie epatobiliari	Comune	Epatotossicità (incluso disturbo epatico)
	Non comune	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alterazione dei capelli*
	Comune	Prurito*, Dermatite*, Rash*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Spasmi muscolari*, Dolore muscoloscheletrico*, Dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Comune	Infezioni del tratto urinario*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia*, Fatigue, Astenia
	Comune	Edema (incluso periferico), Brividi, Reazione al sito di iniezione*, Malessere*
Esami diagnostici	Comune	Iperbilirubinemia*, Alterazione delle analisi delle proteine*, Riduzione del peso corporeo, Aumento del peso corporeo

* Grouping of more than one MedDRA preferred term. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Riattivazione del virus Herpes zoster Mieloma multiplo La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento VELCADE+Melfalan+Prednisone. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio VELCADE+Melfalan+Prednisone è stata del 17% per i pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano ricevuto tale profilassi. Linfoma mantellare La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 pazienti (57%) nel braccio VcR-CAP. L’incidenza dell’herpes zoster tra i pazienti nel braccio VcR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV) Linfoma mantellare L’infezione da HBV con esito fatale si è verificato nello 0,8% (n = 2) dei pazienti non trattati con VELCADE (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; R-CHOP) e nello 0,4% (n = 1) dei pazienti che hanno ricevuto VELCADE in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP). L’incidenza globale dell’infezione da epatite B è stata simile nei pazienti trattati con VcR-CAP o con R-CHOP (0,8% vs 1,2% rispettivamente). Neuropatia periferica nei regimi in associazione Mieloma multiplo L’incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali VELCADE è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone (studio IFM-2005-01), e a desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è presentata nella tabella seguente: Tabella 9: Incidenza della neuropatia periferica durante il trattamento di induzione per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx	VcDx	TDx	VcTDx
	(N = 239)	(N = 239)	(N = 126)	(N = 130)
Incidenza di NP (%)
NP di tutti i gradi	3	15	12	45
NP ≥ Grado 2	1	10	2	31
NP ≥ Grado 3	<1	5	0	5
Interruzione a causa di NP (%)	<1	2	1	5

VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx = VELCADE, desametasone; TDx = talidomide, desametasone; VcTDx = VELCADE, talidomide, desametasone; NP = neuropatia periferica Nota: Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale, e polineuropatia. Linfoma mantellare Nello studio LYM-3002 nel quale VELCADE è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), l’incidenza di neuropatia periferica nei regimi di associazione dello studio è presentata nella tabella seguente: Tabella 10: Incidenza della neuropatia periferica nello studio LYM-3002 per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

	VcR-CAP	R-CHOP
	(N = 240)	(N = 242)
Incidenza di NP (%)
NP di tutti i gradi	30	29
NP ≥ Grado 2	18	9
NP ≥ Grado 3	8	4
Interruzione a causa di NP (%)	2	<1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; NP = neuropatia periferica Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia sensomotoria periferica. Pazienti anziani con MCL Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio VcR-CAP rientravano nell’intervallo 65-74 anni e ≥ 75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ≥ 75 anni, sia VcR-CAP sia R-CHOP sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo VcR-CAP è stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP. Differenze rilevanti nel profilo di sicurezza di VELCADE in monoterapia somministrato per via sottocutanea rispetto alla via endovenosa I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto VELCADE per via sottocutanea paragonati a quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un’incidenza complessiva delle reazioni avverse tossiche di grado ≥ 3 legate al trattamento più bassa del 13% e un‘incidenza di interruzione del trattamento con VELCADE più bassa del 5%. Complessivamente l’incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%-15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l’incidenza di neuropatie periferiche di grado ≥ 3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie periferiche è stato inferiore dell’8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via endovenosa. Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che è stata nella maggior parte dei casi arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni, ed è stata stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggio per due pazienti. Due di questi pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore. L’incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L’incidenza di morte da “Progressione della malattia” era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso. Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante In uno studio in cui il ritrattamento con VELCADE è stato somministrato a 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al regime contenente VELCADE, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di grado ≥ 3 erano osservati, rispettivamente, nel 40% e nel 8,5% dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.