TYVERB 84CPR RIV 250MG FL -Avvertenze e precauzioni

I dati hanno mostrato che Tyverb associato a chemioterapia è meno efficace di trastuzumab quando associato a chemioterapia. Tossicità cardiaca Lapatinib è stato associato a segnalazioni di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (vedere paragrafo 4.8). Lapatinib non è stato valutato in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. Deve essere usata cautela nel caso che Tyverb sia somministrato a pazienti con condizioni che possano ridurre la funzione ventricolare sinistra (inclusa la somministrazione concomitante con medicinali potenzialmente cardiotossici). La valutazione della funzionalità cardiaca, inclusa la determinazione della LVEF, deve essere effettuata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Tyverb per assicurarsi che il paziente abbia una LVEF basale entro i limiti normali. Si deve continuare a valutare la LVEF durante il trattamento con Tyverb per assicurarsi che la LVEF non si riduca a livelli non accettabili (vedere paragrafo 4.2). In alcuni casi la riduzione della LVEF può essere grave e portare ad insufficienza cardiaca. Sono stati riportati casi fatali, la relazione di causa ed effetto dei decessi non è certa. Negli studi del programma di sviluppo clinico di lapatinib, eventi cardiaci che includevano riduzioni del LVEF sono stati segnalati in circa l’1% dei pazienti. Riduzioni sintomatiche del LVEF sono state osservate in circa lo 0,3% dei pazienti che ricevevano lapatinib. Tuttavia, quando lapatinib è stato somministrato in associazione con trastuzumab come trattamento della malattia metastatica, nello studio clinico principale, l’incidenza degli eventi cardiaci che includevano riduzioni del LVEF è stata maggiore (7%) rispetto al braccio lapatinib da solo (2%). Gli eventi cardiaci osservati in questo studio sono stati confrontabili come natura e gravità a quelli precedentemente osservati con lapatinib. Un prolungamento concentrazione dipendente dell'intervallo QTc è stato dimostrato in uno studio dedicato crossover controllato con placebo in soggetti con tumori solidi avanzati. Deve essere usata cautela nel caso Tyverb venga somministrato a pazienti con condizioni che possono dar luogo ad un prolungamento del QT (incluse ipopotassiemia, ipomagnesemia e sindrome congenita del QT lungo), somministrazione concomitante di altri medicinali noti per causare prolungamento del QT, o condizioni che aumentano l’esposizione a lapatinib, come la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4. L’ipopotassiemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima del trattamento. Devono essere eseguiti elettrocardiogrammi con misurazione QT prima e una o due settimane dopo l'inizio della terapia con Tyverb. Deve essere preso in considerazione anche l'ECG quando clinicamente indicato, ad es. dopo l'inizio di un trattamento concomitante che può influenzare la QT o che può interagire con lapatinib. Malattia polmonare interstiziale e polmonite Lapatinib è stato associato a segnalazioni di tossicità polmonare che comprendevano malattia polmonare interstiziale e polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere controllati per la comparsa dei sintomi di tossicità polmonare (dispnea, tosse, febbre) e il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che presentano sintomi NCI CTCAE di grado 3 o maggiore. La tossicità polmonare può essere grave e portare ad insufficienza respiratoria. Sono stati riportati casi fatali, la relazione di causa ed effetto dei decessi non è certa. Epatotossicità Con l’utilizzo di Tyverb si è manifestata epatotossicità che può essere, in rari casi, fatale. L’epatotossicità può presentarsi da giorni a molti mesi dopo l’inizio del trattamento. All’inizio del trattamento, i pazienti devono essere avvertiti della potenziale epatotossicità. La funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina) deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento ed in seguito mensilmente, o come indicato clinicamente. Se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, la somministrazione di Tyverb deve essere interrotta e i pazienti non devono essere più trattati. I pazienti portatori degli alleli HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 hanno un rischio maggiore di epatotossicità associata a Tyverb. In un ampio studio clinico randomizzato di Tyverb in monoterapia (n=1194), la frequenza cumulativa di danni epatici gravi (ALT > 5 volte il limite superiore del normale, NCI CTCAE grado 3) a 1 anno di trattamento è stata complessivamente del 2,8%. La frequenza cumulativa nei portatori degli alleli DQA1*02:01 e DRB1*07:01 è stata del 10,3% e nei non-portatori è stata dello 0,5%. Lo stato di portatore degli alleli a rischio HLA è comune (dal 15 al 25%) nelle popolazioni caucasiche, asiatiche, africane e ispaniche ma è più basso (1%) nelle popolazioni giapponesi. È richiesta cautela nel caso Tyverb sia prescritto a pazienti con compromissione epatica moderata o grave e a pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Diarrea È stata riportata diarrea, anche grave, con il trattamento con Tyverb (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può essere potenzialmente pericolosa per la vita se accompagnata da disidratazione, compromissione renale, neutropenia e/o squilibri elettrolitici e sono stati riportati casi fatali. La diarrea generalmente si presenta precocemente durante il trattamento con Tyverb, circa la metà dei pazienti con diarrea presentano la prima comparsa di diarrea entro 6 giorni. Questa generalmente dura 45 giorni. La diarrea indotta da Tyverb è generalmente di grado inferiore, in quanto diarrea grave di grado 3 e 4 NCI CTCAE si presenta in < 10% e < 1% dei pazienti rispettivamente. All’inizio del trattamento si devono definire le caratteristiche intestinali del paziente e qualsiasi altro sintomo (ad esempio febbre, dolori crampiformi, nausea, vomito, capogiri e sete) per consentire di identificare le variazioni durante il trattamento ed aiutare ad identificare i pazienti a maggior rischio di diarrea. I pazienti devono essere istruiti a riferire prontamente qualsiasi modifica delle caratteristiche intestinali. Nei casi potenzialmente gravi di diarrea si deve prendere in considerazione la conta dei neutrofili e la misurazione della temperatura corporea. È importante il trattamento preventivo della diarrea con medicinali anti-diarroici. Casi gravi di diarrea possono richiedere la somministrazione di elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, l’uso di antibiotici quali i fluorochinoloni (specialmente se la diarrea persiste oltre le 24 ore, è presente febbre, o neutropenia di grado 3 o 4) e l’interruzione o la sospensione della terapia con Tyverb (vedere paragrafo 4.2 - ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose - diarrea). Reazioni cutanee gravi Sono state segnalate reazioni cutanee gravi con Tyverb. Interrompere il trattamento con Tyverb se si sospettano eritema multiforme o reazioni pericolose per la vita quali sindrome di Stevens-Johnson, o necrolisi epidermica tossica (es. rash cutaneo progressivo frequentemente con vesciche o lesioni delle mucose) Trattamento concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4 Il trattamento concomitante con induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a lapatinib (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a lapatinib (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con Tyverb si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali somministrati per via orale con finestra terapeutica ristretta che siano substrati di CYP3A4 e/o CYP2C8 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico deve essere evitato, in quanto la solubilità e l'assorbimento di lapatinib possono diminuire (vedere paragrafo 4.5).