Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi con Triumeq. Nessuna interazione farmacologica clinicamente significativa è attesa tra dolutegravir, abacavir e lamivudina. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina P (P-gp), e la proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein - BCRP). La co-somministrazione di Triumeq e altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, e/o P-gp può pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono diminuire la concentrazione plasmatica di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1). L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali antiacidi (vedere Tabella 1). Abacavir è metabolizzato da UGT (UGT2B7) e dall’alcool deidrogenasi; la co-somministrazione di induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina e fenitoina) o inibitori (ad esempio acido valproico) degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l’alcol deidrogenasi, può alterare l’esposizione ad abacavir. Lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter- OCT) 2 e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE1 e MATE2-K). È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori farmacologici) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina; tuttavia, l'aumento risultante non è stato clinicamente significativo (vedi Tabella 1). Dolutegravir è un inibitore degli OCT2 e MATE1; tuttavia, le concentrazioni di lamivudina erano uguali con o senza co-somministrazione di dolutegravir sulla base di un’analisi di uno studio incrociato che indica che dolutegravir non ha alcun effetto sull’esposizione a lamivudina in vivo. Lamivudina è anche un substrato del trasportatore di assorbimento epatico OCT1. Poiché l'eliminazione epatica ha un ruolo minore nella clearance di lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano un significato clinico. Sebbene abacavir e lamivudina siano substrati delle BCRP e P-gp in vitro, data l'elevata biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina (vedere paragrafo 5.2), è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto clinicamente rilevante sulle concentrazioni di abacavir o di lamivudina. Effetto di dolutegravir, abacavir e lamivudina sulla farmacocinetica di altri medicinali In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di qualunque principale enzima o trasportatore come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 o MATE-1 (ad esempio, metformina) (vedere Tabella 1). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. In vitro abacavir è stato un inibitore di MATE1; le conseguenze cliniche non sono note. In vitro lamivudina è stata un inibitore di OCT1 e OCT2; le conseguenze cliniche non sono note. Nella Tabella 1 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati. Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir, abacavir, lamivudina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C_max”). La tabella non deve essere considerata esaustiva ma rappresentativa delle classi studiate. Tabella 1: Interazioni farmacologiche

Medicinali per area terapeutica	Interazione cambiamento nella media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Medicinali antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati / Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. Poichè la dose raccomandata di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno per i pazienti in trattamento con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati, Triumeq non è raccomandato per i pazienti che prendono etravirina senza co-somministrazione di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir (vedere di seguito nella tabella).
	AUC ↓ 71%
	Cmax ↓ 52%
	Ct ↓ 88%
	Etravirina ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 7%
	Ct ↑ 28%
	Lopinavir ↔
	Ritonavir ↔
	Etravirina ↔
Darunavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 25%
	Cmax ↓ 12%
	Ct ↓ 36%
	Darunavir ↔
	Ritonavir ↔
	Etravirina ↔
Efavirenz/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57%	Poiché la dose di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz, la co-somministrazione di efavirenz con Triumeq non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Cmax ↓ 39%
	Ct ↓ 75%
	Efavirenz ↔ (controlli storici)
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Nevirapina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	La co-somministrazione con nevirapina può diminuire la concentrazione plasmatica di dolutegravir a causa dell’induzione enzimatica e non è stata studiata. L’effetto di nevirapina sull’esposizione a dolutegravir è probabilmente simile o inferiore a quello di efavirenz. Poiché la dose di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con nevirapina, la co-somministrazione di nevirapina con Triumeq non è raccomandata.
	(non studiata, è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz a causa dell’induzione)
Rilpivirina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 12%
	Cmax ↑ 13%
	Cτ ↑ 22%
	Rilpivirina ↔
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Tenofovir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Triumeq è somministrato in associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.
	AUC ↑ 1%
	Cmax ↓ 3%
	Cτ ↓ 8%
	Tenofovir ↔
Emtricitabina, didanosina, stavudina, zidovudina.	Interazione non studiata	L’uso di Triumeq non è raccomandato in associazione con medicinali contenenti emtricitabina perché sia lamivudina (in Triumeq) ed emtricitabina sono analoghi della citidina, (ossia vi è un rischio di interazione intracellulare) (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della proteasi
Atazanavir/Dolutegravir	Dolutegravir ↑	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 91%
	Cmax ↑ 50%
	Ct ↑ 180%
	Atazanavir ↔ (controlli storici)
	(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↑	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 62%
	Cmax ↑ 34%
	Ct ↑ 121%
	Atazanavir ↔
	Ritonavir ↔
Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir, la co-somministrazione di tipranavir/ritonavir con Triumeq non è raccomandata.
	AUC ↓ 59%
	Cmax ↓ 47%
	Ct ↓ 76%
	Tipranavir ↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir↓	Fosamprenavir/ritonavir diminuiscono le concentrazioni di dolutegravir, ma sulla base di dati limitati, ciò non è risultato in una diminuzione dell’efficacia negli studi di fase III. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 35%
	Cmax ↓ 24%
	Ct ↓ 49%
	Fosamprenavir↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Nelfinavir/Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	(Non studiata)
Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir Lopinavir+ritonavir/ Abacavir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 4%
	Cmax ↔ 0%
	C24 ↓ 6%
	Lopinavir ↔
	Ritonavir ↔
	Abacavir
	AUC ↓ 32%
Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 22%
	Cmax ↓ 11%
	Ct ↓ 38%
	Darunavir ↔
	Ritonavir ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Altri agenti antivirali
Boceprevir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 7%
	Cmax ↑ 5%
	Cτ ↑ 8%
	Boceprevir ↔
	(controlli storici)
Daclatasvir/Dolutegravir	Dolutegravir ↔	Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante. Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 33%
	Cmax ↑ 29%
	Ct ↑ 45%
	Daclatasvir ↔
Medicinali anti-infettivi
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Abacavir	Interazione non studiata	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Triumeq a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose)	Lamivudina:
	AUC ↑43%
	Cmax ↑7%
	Trimetoprim:
	AUC ↔
	Sulfametossazolo:
	AUC ↔
	(inibizione dei trasportatori dei cationi organici)
Antimicobatterici
Rifampicina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Poiché la dose di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifampicina, la co-somministrazione di rifampicina con Triumeq non è raccomandata.
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 43%
	Ct ↓ 72%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Rifabutina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 5%
	Cmax ↑ 16%
	Cτ ↓ 30%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Anticonvulsivanti
Carbamazepina/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con carbamazepina, DTG/ABC/3TC FDC non è raccomandata per i pazienti che assumono carbamazepina.
	AUC ↓ 49%
	Cmax ↓ 33%
	Ct ↓ 73%
Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoina/Dolutegravir Oxcarbazepina/Dolutegravir	Dolutegravir↓	Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con questi induttori metabolici, DTG/ABC/3TC FDC non è raccomandata per i pazienti che assumono questi induttori metabolici.
	(non studiata, diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
Antistaminici (antagonisti dei recettori H2 dell’istamina)
Ranitidina	Interazione non studiata.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Interazione clinicamente significativa improbabile
Cimetidina	Interazione non studiata.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Interazione clinicamente significativa improbabile
Citotossici
Cladribina/Lamivudina	Interazione non studiata.	L’uso concomitante di Triumeq con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
	In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.
Oppioidi
Metadone/Abacavir (da 40 a 90 mg una volta al giorno per 14 giorni/600 mg singola dose, poi 600 mg due volte al giorno per 14 giorni)	Abacavir:	Aggiustamento della dose di metadone può non essere necessario nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere richiesta una modifica graduale della dose di metadone.
	AUC ↔
	Cmax ↓35%
	Metadone:
	CL/F ↑22%
Retinoidi
Composti retinoidi (ad esempio Isotretinoina)	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
	Possibile interazione considerata la stessa via di eliminazione attraverso l’alcol deidrogensi (componente abacavir).
Varie
Alcol
Etanolo/Dolutegravir Etanolo/Lamivudina	Interazione non studiata (inibizione dell’alcol deidrogenasi)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Etanolo/Abacavir (0,7 g/kg singola dose/600 mg singola dose)	Abacavir:
	AUC ↑ 41%
	Etanolo:
	AUC ↔
Sorbitolo
Sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/ Lamivudina	Singola dose di lamivudina 300 mg soluzione orale	Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Triumeq con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV-1 qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata.
	Lamivudina:
	AUC ↓ 14%; 32%; 36%
	Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.
Antiacidi ed integratori
Antiacidi contenenti magnesio/alluminio/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di Triumeq (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 74%
	Cmax ↓ 72%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di calcio/Dolutegravir	Dolutegravir ↓	Integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di Triumeq (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 39%
	Cmax ↓ 37%
	C24 ↓ 39%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di ferro/Dolutegravir	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 57%
	C24 ↓ 56%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Multivitaminici (contenenti calcio, ferro e magnesio) /Dolutegravir	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 33%
	Cmax ↓ 35%
	C24 ↓ 32%
Corticosteroidi
Prednisone	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 6%
	Cτ ↑ 17%
Antidiabetici
Metformina/Dolutegravir	Metformina ↑	Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir con metformina per mantenere il controllo della glicemia. Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando co-somministrata con dolutegravir a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).
	Dolutegravir ↔
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg una volta al giorno:
	Metformina
	AUC ↑ 79%
	Cmax ↑ 66%
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg due volte al giorno:
	Metformina
	AUC ↑ 145%
	Cmax ↑ 111%
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni/Dolutegravir	Dolutegravir↓	Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con l’Erba di S. Giovanni, DTG/ABC/3TC FDC non è raccomandata.
	(Non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN)/Dolutegravir	Effetto di dolutegravir:	Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con Triumeq.
	EE ↔
	AUC ↑ 3%
	Cmax ↓ 1%
	Effetto di dolutegravir:
	NGMN ↔
	AUC ↓ 2%
	Cmax ↓ 11%

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.