Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente e considerate possibilmente o probabilmente correlate a dolutegravir e abacavir/lamivudina sono state nausea (12%), insonnia (7%), capogiri (6%) e cefalea (6%). Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per la presenza di tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson o necrolisi epidermica tossica senza poter escludere un’ipersensibilità ad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. L’evento avverso più grave possibilmente correlato al trattamento con dolutegravir e abacavir/lamivudina, osservato in singoli pazienti, è stato una reazione di ipersensibilità che comprendeva rash ed effetti epatici gravi (vedere paragrafo 4.4 e Descrizione delle reazioni avverse selezionate in questo paragrafo). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Triumeq dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate in Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000). Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse associate all’associazione di dolutegravir + abacavir/lamivudina in un’analisi di dati aggregati da: studi clinici dalla fase IIb alla fase IIIb o dall’esperienza post marketing; reazioni avverse al trattamento con dolutegravir, abacavir e lamivudina dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing, quando usati con altri antiretrovirali.

Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune:	neutropenia¹, anaemia¹, trombocitopenia¹
Molto raro:	aplasia eritrocitaria pura¹
Disturbi del sistema immunitario:
Comune:	ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Non comune:	sindrome da riattivazione immunitaria (vedere paragrafo 4.4)
Metabolismo e disturbi della nutrizione:
Comune:	anoressia¹
Non comune:	ipertrigliceridemia, iperglicemia
Molto raro:	acidosi lattica¹
Disturbi psichiatrici:
Molto comune:	insonnia
Comune:	sogni anomali, depressione, ansia¹, incubi, disturbi del sonno
Non comune:	ideazione suicidaria o tentativo di suicidio (in particolare nei pazienti con storia clinica pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche)
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune:	cefalea
Comune:	capogiri, sonnolenza, stato di torpore¹
Molto raro:	neuropatia periferica¹, parestesia¹
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune:	tosse¹, sintomatologia nasale¹
Patologie gastrointestinali:
Molto comune:	nausea, diarrea
Comune:	vomito, flatulenza, dolore addominale, dolore addominale superiore, distensione addominale, disturbi addominali, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia
Raro:	pancreatite¹
Patologie epatobiliari:
Non comune:	epatite
Raro:	insufficienza epatica acuta¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune:	rash, prurito, alopecia¹
Molto raro:	eritema multiforme¹, sindrome di Stevens-Johnson¹, necrolisi epidermica tossica¹
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune:	artralgia¹, disturbi muscolari¹ (inclusa mialgia¹)
Raro:	rabdomiolisi¹
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:	affaticamento
Comune:	astenia, febbre¹, malessere¹
Esami diagnostici:
Comune:	Aumenti della CPK, aumenti delle ALT/AST
Raro:	Aumenti dell’amilasi¹
1 Questa reazione avversa è stata identificata dagli studi clinici o dall’esperienza post-marketing per dolutegravir, abacavir o lamivudina quando usati con altri antiretrovirali o dall’esperienza post-marketing con Triumeq.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni di ipersensibilità Sia abacavir che dolutegravir sono associati con un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) che sono state osservate più comunemente con abacavir. La reazione di ipersensibilità osservata con ciascuno di questi medicinali (descritta di seguito) ha in comune alcune caratteristiche come febbre e/o rash con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organico. Il tempo di insorgenza è stato tipicamente di 10-14 giorni per le reazioni associate sia ad abacavir e dolutegravir, sebbene le reazioni ad abacavir possano verificarsi in ogni momento durante la terapia. Il trattamento con Triumeq deve essere interrotto immediatamente se una HSR non può essere esclusa su una valutazione clinica e la terapia con Triumeq o altri medicinali contenenti abacavir o dolutegravir non deve mai più essere ripresa. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli sulla gestione del paziente in caso di una sospetta HSR a Triumeq. Ipersensibilità a dolutegravir I sintomi includevano rash, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Ipersensibilità ad abacavir I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza post-marketing. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o orticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di torpore e malessere. Cute: Rash (generalmente maculopapulare o orticarioide) Tratto gastrointestinale: Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca Tratto respiratorio: Dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell’adulto, insufficienza respiratoria Varie: Febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi Neurologia/psichiatria: Cefalea, parestesia Ematologia: Linfopenia Fegato/pancreas: Alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica Apparato muscoloscheletrico: Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata Urologia: Creatinina elevata, insufficienza renale I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita e in rari casi sono stati ad esito fatale. La riassunzione di abacavir dopo una HSR ad abacavir provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dell’HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita e morte. Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavir nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (vedere sopra) prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è conosciuta (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezioni da HIV con grave immunodeficienza quando viene istituita la CART, può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmunitari (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Variazioni nei parametri biochimici di laboratorio Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir che sono poi rimasti stabili per 96 settimane. Nello studio SINGLE un cambiamento medio rispetto al basale di 12,6 mmol/L si è osservato dopo 96 settimane di trattamento. Tali cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare. Sono stati anche riportati aumenti asintomatici della creatin-fosfochinasi (CPK) con la terapia con dolutegravir soprattutto in associazione con l’esercizio fisico. Co-infezione con il virus dell’epatite B o C Negli studi di fase III di dolutegravir è stato permesso l’arruolamento dei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici al basale non eccedessero di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, sebbene le frequenze delle anomalie delle ALT e AST erano maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento. Popolazione pediatrica Non ci sono dati da studi clinici sugli effetti di Triumeq nella popolazione pediatrica. I singoli componenti sono stati studiati negli adolescenti (da 12 a 17 anni). Sulla base dei limitati dati disponibili con il singolo componente dolutegravir usato in associazione con gli altri agenti antiretrovirali per trattare gli adolescenti (da 12 a 17 anni) non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta. Le singole preparazioni di abacavir e lamivudina sono state studiate separatamente e come backbone di due nucleosidici in associazione con la terapia antiretrovirale per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV naive alla ART e già trattati con ART (i dati disponibili sull’uso di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a tre mesi sono limitati). Non sono stati osservati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle caratterizzate nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.