Riassunto del profilo di sicurezza Una profonda mielosoppressione/pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato del regime di condizionamento e si verifica in tutti i pazienti. Il quadro emocromocitometrico viene di solito ripristinato dopo HSCT. Le reazioni avverse più comunemente osservate (adulti/pazienti pediatrici) dopo il condizionamento a base di treosulfan seguito da alloHSCT comprendono: infezioni (13,1%/11,4%), patologie gastrointestinali (nausea [39,5%/30,7%], stomatite [36,0%/69,3%], vomito [22,5%/43,2%], diarrea [15,6%/33,0%], dolore addominale [10,4%/17%]), stanchezza (15,1%/2,3%), neutropenia febbrile (11,3%/1,1%), edema (7,8%/0%), eruzione cutanea (7,2%/12,5%) e aumenti di alanina transaminasi (ALT [5,1%/9,1%]), aspartato transaminasi (AST [4,4%/8,0%]), gammaglutamiltransferasi (γGT [3,7%/2,3%]) e bilirubina (18,8%/5,7%). Adulti Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è derivata da 5 sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 564 pazienti), in cui treosulfan in associazione a fludarabina è stato studiato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti adulti. Treosulfan è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in 3 giorni consecutivi. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Tutte le reazioni avverse /Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Infezioni ed infestazioni*	Molto comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche)	Comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche), sepsia
	Comune Sepsia	Non nota Shock setticoc
	Non nota Shock setticoc
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)*	Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamento	Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamento
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile	Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario*	Comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune Appetito ridotto	Comune Appetito ridotto
	Non comune Iperglicemia	Non comune Iperglicemia
	Non nota Acidosib, tolleranza al glucosio alterata, squilibrio elettrolitico	Non nota Acidosib, tolleranza al glucosio alterata, squilibrio elettrolitico
Disturbi psichiatrici	Comune Insonnia	Raro Stato confusionale
	Non comune Stato confusionale
	Non nota Agitazione
Patologie del sistema nervoso	Comune Cefalea, capogiro	Raro Cefalea, neuropatia sensitiva periferica
	Non comune Neuropatia sensitiva periferica	Non nota Encefalopatia, emorragia intracranica, sincope
	Non nota Encefalopatia, emorragia intracranica, disturbo extrapiramidale, sincope, parestesia
Patologie dell'occhio	Non nota Occhio secco
Patologie cardiache*	Comune Aritmie cardiache (ad es. fibrillazione atriale, aritmia sinusale)	Non comune Aritmie cardiache (ad es. fibrillazione atriale, aritmia sinusale)
	Non nota Arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, effusione pericardica	Non nota Arresto cardiaco, infarto miocardico
Patologie vascolari	Comune Ipertensione, rossore	Non comune Ipertensione
	Non comune Ematoma, ipotensione	Non nota Embolia, emorragia
	Non nota Embolia, emorragia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune Dispnea, epistassi	Non comune Dispnea, versamento della pleura, infiammazione faringea o laringea
	Non comune Polmonite, versamento della pleura, infiammazione faringea o laringea, tosse, dolore della laringe, singhiozzo	Raro Epistassi, polmonite
	Non nota Dolore orofaringeo, ipossia, disfonia	Non nota Ipossia
Patologie gastrointestinali*	Molto comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale	Comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, dolore addominale
	Comune Dolore orale, gastrite, dispepsia, stipsi, disfagia	Non comune Vomito, dolore orale, disfagia, emorragia dalla bocca, dolore esofageo o gastrointestinale
	Non comune Emorragia dalla bocca, distensione dell’addome, dolore esofageo o gastrointestinale, bocca secca	Non nota Emorragia gastrointestinale, colite neutropenica
	Non nota Emorragia gastrointestinale, colite neutropenica, esofagite, infiammazione anale, ulcerazione della bocca
Patologie epatobiliari*	Non comune Malattia veno-occlusiva epatica, epatotossicità	Raro Malattia veno-occlusiva epatica, epatotossicità
	Non nota Insufficienza epatica, epatomegalia, dolore epatico	Non nota Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Eruzione maculo-papulosa, porpora, eritema, eritrodisestesia palmoplantare, prurito, alopecia	Non comune Eruzione maculo-papulosa, porpora, eritema
	Non comune Eritema multiforme, dermatite acneiforme, eruzione cutanea, iperidrosi	Non nota Necrosi cutanea
	Non nota Eritema generalizzato, dermatite, necrosi o ulcera cutanea, iperpigmentazione cutanead, cute secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune Dolore agli arti, dolore dorsale, dolore osseo, artralgia, mialgia	Raro Dolore agli arti, dolore osseo
	Non nota Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	Comune Lesione traumatica renale acuta, ematuria	Non comune Lesione traumatica renale acuta, ematuria
	Non nota Insufficienza renale, cistitec, disuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Condizioni asteniche (stanchezza, astenia, letargia)	Comune Stanchezza
	Comune Edema, piressiae, brividi	Raro Dolore toracico non cardiaco, edema, piressiae
	Non comune Dolore toracico non cardiaco, dolore
	Non nota Reazione in sede di iniezione, sensazione di freddo
Esami diagnostici	Molto comune Bilirubina aumentata	Comune Bilirubina aumentata, transaminasi (ALT/AST) aumentate, γGT aumentata
	Comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate, γGT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata, peso diminuito, peso aumentato	Non comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata
	Non nota Creatinina ematica aumentata, latticodeidrogenasi ematica (LDH) aumentata	Non nota LDH ematica aumentata

* Vedere paragrafi dettagliati di seguito ^a Infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con neutropenia di grado 3 o 4 (conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 1,0 x 10⁹/L) e sepsi ^b L'acidosi può essere una conseguenza del rilascio di acido metansolfonico attraverso l’attivazione/scissione di treosulfan nel plasma ^c Casi clinici (> 2) dopo condizionamento a base di treosulfan ottenuti da altre fonti ^d Pigmentazione bronzea ^e Febbre in assenza di neutropenia, dove la neutropenia è definita come ANC < 1,0 x 10⁹/L Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni L'incidenza complessiva di infezioni è stata del 13,1% (74/564). Il tipo più frequente è stata l'infezione polmonare (12/74 [16,2%]). I patogeni comprendevano batteri (ad es. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virus (ad es. citomegalovirus [CMV], virus di Epstein-Barr [EBV], herpes) e funghi (ad es. candida). Il tasso di infezione inferiore è stato osservato nei pazienti trattati con il regime posologico di 10 g/m² di treosulfan al giorno, dal giorno -4 a -2 (7,7%). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Uno dei 564 pazienti adulti (0,2%) ha sviluppato un tumore maligno secondario (cancro della mammella). Alcuni ulteriori casi di tumori maligni secondari dopo condizionamento a base di treosulfan sono stati segnalati da altri sperimentatori. Dopo la terapia a lungo termine con dosi convenzionali di treosulfan per via orale in pazienti con tumori solidi, leucemia mieloide acuta è stata osservata nell’1,4% dei 553 pazienti. Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie ematologiche sono state osservate in 67 dei 564 pazienti adulti (11,9%). La reazione avversa più frequente è stata neutropenia febbrile (11,3%). L'incidenza minima è stata notata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (4,1%). La durata mediana (percentili 25%/75%) della neutropenia è stata di 14 (12, 20) giorni con la dose di treosulfan 10 g/m² e 17,5 (14, 21) giorni con la dose di treosulfan 14 g/m². Patologie cardiache Patologie cardiache sono state osservate in 25 pazienti (4,4%). Le reazioni avverse più frequenti sono state aritmie cardiache, ad es. fibrillazione atriale (1,2%), tachicardia sinusale (0,9%), tachicardia sopraventricolare (0,4%) ed extrasistole ventricolare (0,4%). Si sono verificati casi isolati di arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e infarto miocardico. La frequenza minima di patologie cardiache è stata osservata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (2,7%). Patologie gastrointestinali Patologie gastrointestinali sono state osservate in 357 pazienti (63,3%). Le reazioni avverse più frequenti segnalate sono state nausea (39,5%), stomatite (36%), vomito (22,5%), diarrea (15,6%) e dolore addominale (10,4%). La frequenza minima di queste reazioni avverse è stata osservata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (rispettivamente 20,4%, 30,3%, 13,1%, 5,0% e 5,5%). Patologie epatobiliari L'incidenza complessiva di malattia veno-occlusiva epatica (VOD) è stata dello 0,9% (5/564). VOD si è verificata solo con il regime posologico di 14 g/m²/die di treosulfan. Nessuno di questi casi è stato fatale o potenzialmente letale. Popolazione pediatrica Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è derivata da due sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 88 pazienti; età mediana 8 anni [intervallo 0-17 anni), in cui treosulfan in associazione a fludarabina (e per lo più con tiotepa supplementare) è stato somministrato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti pediatrici con patologie maligne o non maligne. Treosulfan è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in tre giorni consecutivi. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Tutte le reazioni avverse /Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Infezioni ed infestazioni*	Molto comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche)	Comune Infezioni (batteriche, virali, micotiche)
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipicompresi)*	Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamentoa	Non nota Tumore maligno secondario correlato al trattamentoa
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia	Molto comuneMielosoppressione, pancitopenia
	Non nota Neutropenia febbrile	Non nota Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non nota Alcalosi, squilibrio elettrolitico, ipomagnesiemia	Non nota Alcalosi
Patologie del sistema nervoso*	Non nota Cefalea, parestesia, crisi convulsiva	Non nota Parestesia
Patologie dell'occhio	Non nota Emorragia della congiuntiva, occhio secco
Patologie vascolari	Non nota Sindrome da perdita capillare, ipertensione, ipotensione	Non nota Sindrome da perdita capillare, ipertensione, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune Dolore orofaringeo, epistassi	Non nota Ipossia
	Non nota Ipossia
Patologie gastrointestinali*	Molto comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale	Molto comuneStomatite/mucosite, nausea
	Comune Disfagia, dolore orale	Comune Disfagia, diarrea, vomito, dolore addominale
	Non nota Colite neutropenica, infiammazione anale, dispepsia, proctite, dolore gastrointestinale, stipsi	Non nota Colite neutropenica
Patologie epatobiliari	Non nota Malattia veno-occlusiva epatica, epatomegalia, epatotossicità	Non nota Malattia veno-occlusiva epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune Prurito	Comune Dermatite esfoliativa, eruzione maculo-papulosa, eritema
	Comune Dermatite esfoliativa, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, eritema, dolore cutaneo, iperpigmentazione cutaneab, alopecia
	Non nota Ulcera cutanea, eritema multiforme, orticaria, dermatite bollosa, dermatite acneiforme, eritrodisestesia palmo-plantare, dermatite da pannolinoa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota Dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Non nota Lesione traumatica renale acuta, insufficienza renale, cistite non infettiva	Non nota Lesione traumatica renale acuta, insufficienza renale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Non nota Eritema dello scroto
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Piressiac
	Non nota Brividi, stanchezza, dolore
Esami diagnostici	Comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate, bilirubina aumentata	Comune Bilirubina aumentata
	Non nota γGT aumentata	Non comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate
		Non nota γGT aumentata

* Vedere paragrafi dettagliati di seguito ^a Casi clinici (> 1) dopo condizionamento a base di treosulfan ottenuti da altre fonti ^b Pigmentazione bronzea ^c Febbre in assenza di neutropenia, dove la neutropenia è definita come ANC < 1,0 x 10⁹/L Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni L'incidenza complessiva di infezioni in 88 pazienti pediatrici è stata dell’11,4% (10/88) e quindi paragonabile a quella osservata negli adulti. La frequenza è stata più elevata nella fascia di età pediatrica 12-17 anni (6/35 [17,1%]) rispetto ai bambini più piccoli (4/53 [7,5%]). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cinque casi di tumore maligno secondario (sindrome mielodisplastica, leucemia linfoblastica acuta, sarcoma di Ewing) sono stati segnalati da altri sperimentatori dopo il condizionamento a base di treosulfan. Tutti i cinque pazienti pediatrici erano stati sottoposti ad alloHSCT per immunodeficienze primarie, ossia malattie che comportano di per sé un maggiore rischio di neoplasie. Patologie del sistema emolinfopoietico La durata mediana (percentili 25%/75%) della neutropenia è stata di 21 (16, 26) giorni nei pazienti pediatrici con patologie maligne e di 24 (17, 26) giorni nei pazienti con patologie non maligne. Patologie del sistema nervoso Crisi convulsiva nel contesto di un'infezione dell’encefalo è stata segnalata in uno degli 88 pazienti pediatrici. Una segnalazione derivata da uno studio avviato da sperimentatore, eseguito nei bambini con immunodeficienze primarie, riporta quattro casi di crisi convulsive verificatisi dopo altri regimi di condizionamento a base di treosulfan (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.