Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni più gravi osservate con temsirolimus negli studi clinici sono reazioni di ipersensibilità/da infusione (incluse alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali), iperglicemia/intolleranza al glucosio, infezioni, patologia polmonare interstiziale (polmonite), iperlipemia, emorragia intracranica, insufficienza renale, perforazione intestinale, complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite, trombocitopenia, neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), embolia polmonare. Le reazioni avverse (di ogni grado) osservate in almeno il 20% dei pazienti negli studi di registrazione relativi a RCC e a MCL includono anemia, nausea, rash (inclusi rash, rash pruritico, rash maculopapulare, rash pustolare), riduzione dell’appetito, edema, astenia, affaticamento, trombocitopenia, diarrea, piressia, epistassi, infiammazione delle mucose, stomatite, vomito, iperglicemia, ipercolesterolemia, disgeusia, prurito, tosse, infezioni, polmonite, dispnea. Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti che hanno ricevuto la combinazione di temsirolimus ed IFN-α. Sulla base dei risultati degli studi di fase 3, i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, inclusi edema facciale, polmonite, versamento pleurico, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, ageusia, capogiri, infezioni delle alte vie respiratorie, mucosite e rinite. Gravi reazioni avverse osservate negli studi clinici con temsirolimus per il RCC avanzato, ma non negli studi clinici per il MCL includono: anafilassi, rallentata cicatrizzazione delle ferite, insufficienza renale con esiti fatali ed embolia polmonare. Gravi reazioni avverse osservate negli studi clinici con temsirolimus per il MCL, ma non negli studi clinici per il RCC avanzato includono: trombocitopenia e neutropenia (inclusa neutropenia febbrile). Vedere il paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni riguardanti reazioni avverse gravi, incluse le azioni appropriate a cui ricorrere nel caso in cui si verifichino specifiche reazioni. La possibilità che si manifestino effetti indesiderati dopo la dose settimanale di temsirolimus di 175 mg per MCL, per es. infezioni di Grado 3 o 4 o trombocitopenia, è associata ad una più alta incidenza di quella osservata con la dose settimanale di temsirolimus di 75 mg o con la chemioterapia convenzionale. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti con RCC e MCL negli studi di fase 3 sono elencate nella tabella sottostante (Tabella 1), in base alla classificazione per sistemi e organi, per frequenza e grado di gravità (NCI-CTCAE). Le frequenze sono definite come segue: molto comune (1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1: Reazioni avverse riportate negli studi clinici RCC (studio 3066K1-304) e MCL (studio 3066K1-305)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse	Numero di casi per tutti i gradi n (%)	Numero dei casi di grado 3 e 4 n (%)
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezioni virali e batteriche (incluse infezioni, infezioni virali, cellulite, herpes zoster, herpes orale, influenza, herpes simplex, herpes zoster oftalmico, infezioni da herpes virus, infezioni batteriche, bronchite*, ascesso, infezioni delle ferite, infezioni delle ferite post-operatorie)	91 (28,3)	18 (5,6)
		Polmonitea(incluso polmonite interstiziale)	35 (10,9)	16 (5,0)
	Comune	Sepsi* (incluso shock settico)	5 (1,5)	5 (1,5)
		Candidiasi (incluse candidiasi orale ed anale) e infezioni fungine/infezioni fungine della pelle	16 (5,0)	0 (0,0)
		Infezioni del tratto urinario (incluso cistite)	29 (9,0)	6 (1,9)
		Infezioni delle alte vie respiratorie	26 (8,1)	0 (0,0)
		Faringite	6 (1,9)	0 (0,0)
		Sinusite	10 (3,1)	0 (0,0)
		Rinite	7 (2,2)	0 (0,0)
		Follicolite	4 (1,2)	0 (0,0)
	Non comune	Laringite	1 (0,3)	0 (0,0)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia	46 (14,3)	30 (9,3)
		Trombocitopenia**	97 (30,2)	56 (17,4)
		Anemia	132 (41,1)	48 (15)
	Comune	Leucopenia **	29 (9,0)	10 (3,1)
		Linfopenia	25 (7,8)	16 (5,0)
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Reazioni di ipersensibilità / ipersensibilità al medicinale	24 (7,5)	1 (0,3)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperglicemia	63 (19,6)	31 (9,7)
		Ipercolesterolemia	60 (18,8)	1 (0,3)
		Ipertrigliceridemia	56 (17,4)	8 (2,5)
		Riduzione dell’appetito	107 (33,3)	9 (2,8)
		Ipocaliemia	44 (13,7)	13 (4,0)
	Comune	Diabete mellito	10 (3,1)	2 (0,6)
		Disidratazione	17 (5,3)	8 (2,5)
		Ipocalcemia	21 (6,5)	5 (1,6)
		Ipofosfatemia	26 (8,1)	14 (4,4)
		Iperlipidemia	4 (1,2)	0 (0,0)
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Insonnia	45 (14,0)	1 (0,3)
	Comune	Depressione	16 (5,0)	0 (0,0)
		Ansia	28 (8,7)	0 (0,0)
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Disgeusia	55 (17,1)	0 (0,0)
		Mal di testa	55 (17,1)	2 (0,6)
	Comune	Capogiri	30 (9,3)	1 (0,3)
		Parestesia	21 (6,5)	1 (0,3)
		Sonnolenza	8 (2,5)	1 (0,3)
		Ageusia	6 (1,9)	0 (0,0)
	Non comune	Emorragia intracranica	1 (0,3)	1 (0,3)
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntivite (inclusi congiuntivite, disturbi della lacrimazione)	16 (5,0)	1 (0,3)
	Non comune	Emorragia oculare***	3 (0,9)	0 (0,0)
Patologie cardiache	Non comune	Versamento pericardico	3 (0,9)	1 (0,3)
Patologie vascolari	Comune	Tromboembolismo venoso (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi venosa)	7 (2,2)	4 (1,2)
		Tromboflebite	4 (1,2)	0 (0,0)
		Ipertensione	20 (6,2)	3 (0,9)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Dispneaa	79 (24,6)	27 (8,4)
		Epistassi **	69 (21,5)	1 (0,3)
		Tosse	93 (29)	3 (0,9)
	Comune	Malattia polmonare interstizialea,****	16 (5,0)	6 (1,9)
		Versamento pleuricoa,b	19 (5,9)	9 (2,8)
	Non comune	Embolia polmonarea	2 (0,6)	1 (0,3)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea	109 (34,0)	5 (1,6)
		Diarrea	109 (34,0)	16 (5,0)
		Stomatite	67 (20,9)	3 (0,9)
		Vomito	57 (17,8)	4 (1,2)
		Stipsi	56 (17,4)	0 (0,0)
		Dolore addominale	56 (17,4)	10 (3,1)
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusi emorragia anale, rettale, emorroidale, emorragia dalla bocca e dalle labbra, sanguinamento gengivale)	16 (5,0)	4 (1,2)
		Gastrite **	7 (2,1)	2 (0,6)
		Disfagia	13 (4,0)	0 (0,0)
		Distensione addominale	14 (4,4)	1 (0,3)
		Stomatite aftosa	15 (4,7)	1 (0,3)
		Dolore orale	9 (2,8)	1 (0,3)
		Gengivite	6 (1,9)	0 (0,0)
	Non comune	Perforazione intestinalea/duodenale	2 (0,6)	1 (0,3)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Rash (inclusi rash, rash pruritico, rash maculopapulare, rash, rash generalizzato, rash macular, rash papulare)	138 (43,0)	16 (5,0)
		Prurito (incluso prurito generalizzato)	69 (21,5)	4 (1,2)
		Secchezza della pelle	32 (10,0)	1 (0,3)
	Comune	Dermatite	6 (1,9)	0 (0,0)
		Rash esfoliativo	5 (1,6)	0 (0,0)
		Acne	15 (4,7)	0 (0,0)
		Patologie delle unghie	26 (8,1)	0 (0,0)
		Ecchimosi***	5 (1,6)	0 (0,0)
		Petecchie***	4 (1,2)	0 (0,0)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia	50 (15,6)	2 (0,6)
		Dolore alla schiena	53 (16,5)	8 (2,5)
	Comune	Mialgia	19 (5,9)	0 (0,0)
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renalea	5 (1,6)	0 (0,0)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	133 (41,4)	31 (9,7)
		Edema (inclusi edema generalizzato, edema facciale, edema periferico, edema scrotale, edema genitale)	122 (38,0)	11 (3,4)
		Asteniaa	67 (20,9)	16 (5,0)
		Infiammazione delle mucose	66 (20,6)	7 (2,2)
		Piressia	91 (28,3)	5 (1,6)
		Dolore	36 (11,2)	7 (2,2)
		Brividi	32 (10,0)	1 (0,3)
		Dolore al torace	32 (10,0)	1 (0,3)
	Non comune	Rallentata cicatrizzazione delle ferite	2 (0,6)	0 (0,0)
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento della creatinina nel sangue	35 (10,9)	4 (1,2)
	Comune	Aumento dell’aspartato aminotransferasi	27 (8,4)	5 (1,6)
	Comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi	17 (5,3)	2 (0,6)

a Un caso fatale b Si è verificato un evento fatale di versamento pleurico nel braccio a dose bassa (175/25 mg) dello studio MCL * Reazioni per la maggior parte di Grado 3 e oltre del NCI-CTC osservate negli studi clinici di temsirolimus per il MCL ** Reazioni per la maggior parte di tutti i gradi della scala NCI-CTC osservate negli studi clinici di temsirolimus per il MCL *** Reazioni tutte di Grado 1 e 2 osservate negli studi clinici di temsirolimus per il MCL **** La malattia polmonare interstiziale viene definita da un insieme di Termini Preferiti correlati: malattia polmonare interstiziale (n = 6), polmonite^a(n = 7), alveolite (n = 1), alveolite allergica (n = 1), fibrosi polmonare (n = 1) e polmonite eosinofila (n = 0). Le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione sono elencate nella tabella sottostante (Tabella 2). Tabella 2: Reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Raro	Polmonite da Pneumocystis jiroveci
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazioni del tipo edema angioneurotico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Rabdomiolisi

Descrizione di reazioni avverse specifiche Esperienza post-marketing Reazioni del tipo edema angioneurotico sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori. Sono stati segnalati casi di PCP, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica In uno studio di Fase 1/2, a 71 pazienti (59 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni e 12 pazienti di età compresa tra18 e 21 anni) è stato somministrato temsirolimus a dosi diverse all’interno di un intervallo compreso tra i 10 mg/m² ai 150 mg/m² (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse riportate nella più alta percentuale di pazienti erano di tipo ematologico (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia), di tipo metabolico (ipercolesterolemia, iperlipemia, iperglicemia, aumento dei livelli plasmatici di aspartato amino transferasi sierica [AST] e di alanino amino transferasi sierica [ALT]) e al livello dell’apparato digerente (mucosite, stomatite, nausea e vomito). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.