TORISEL EV 1FL 30MG+1FL 1,8ML -Avvertenze e precauzioni

L’incidenza e la gravità degli eventi avversi è dose-dipendente. I pazienti che ricevono la dose iniziale di 175 mg a settimana per il trattamento del MCL devono essere attentamente monitorati per decidere sull’eventualità di ridurre/ritardare la dose. Popolazione pediatrica L’uso di temsirolimus in pazienti in età pediatrica non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Pazienti anziani Sulla base dei risultati di uno studio di Fase 3 sul RCC, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse edema, diarrea e polmonite. Sulla base dei risultati di uno studio di Fase 3 sul MCL, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse effusione pleurica, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perdita del senso del gusto, capogiri, infezioni delle vie respiratorie superiori, mucosite e rinite. Compromissione renale/insufficienza renale L’eliminazione del temsirolimus attraverso i reni è trascurabile; non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale di vario grado (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Temsirolimus non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi. Casi di insufficienza renale (compresi esiti fatali) sono stati osservati in pazienti che stavano assumendo temsirolimus per il RCC avanzato e/o con insufficienza renale preesistente (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica Si deve usare cautela quando si trattano pazienti con compromissione epatica. Temsirolimus è metabolizzato prevalentemente attraverso il fegato. In uno studio di Fase 1 in aperto, a dosi scalari, condotto su 110 soggetti con carcinoma avanzato e funzione epatica normale o insufficiente, le concentrazioni di temsirolimus e del suo metabolita sirolimus sono aumentate nei pazienti con elevati livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o bilirubina. Si raccomanda una valutazione dei livelli di AST e bilirubina sia prima di iniziare il trattamento con temsirolimus che in seguito ad intervalli periodici. Nei pazienti con moderata e severa insufficienza epatica è stato osservato un aumentato tasso di eventi fatali. Tra gli eventi fatali sono stati inclusi anche i casi dovuti a progressione della malattia; ad ogni modo non può essere esclusa una relazione casuale. Sulla base dello studio di Fase 1, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di temsirolimus nei pazienti con RCC con conta piastrinica di base ≥ 100 x 10⁹/l ed insufficienza epatica da lieve a moderata (bilirubina totale sino a 3 volte il limite normale superiore ULN con qualsiasi anormalità di AST, o come definita dalla Classe A o B di Child-Pugh). Per i pazienti con RCC ed insufficienza epatica severa (bilirubina totale maggiore di 3 volte l’ULN, con qualsiasi anormalità di AST, o come definita dalla Classe C di Child-Pugh), la dose raccomandata per i pazienti con valore di base delle piastrine ≥ 100 x 10⁹/l è 10 mg per via endovenosa una volta a settimana, infusi in un tempo di 30-60 minuti (vedere paragrafo 4.2). Sanguinamento intracerebrale I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (tumori primari del SNC o metastasi) e/o sottoposti a terapia anticoagulante potrebbero essere esposti ad un maggior rischio di sanguinamento intracerebrale (compresi esiti fatali) durante la terapia con temsirolimus. Trombocitopenia, neutropenia e anemia Nello studio clinico per il MCL sono stati osservati casi di trombocitopenia e/o neutropenia di grado 3 e 4 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che assumono temsirolimus che sviluppino trombocitopenia possono essere esposti ad un maggior rischio di eventi emorragici, inclusa epistassi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che assumono temsirolimus con neutropenia di base possono essere a rischio di contrarre neutropenia febbrile. Sono stati segnalati casi di anemia nel RCC e nel MCL (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dell’emocromo prima di iniziare la terapia con temsirolimus e periodicamente in seguito. Infezioni I pazienti possono essere immunodepressi e devono essere attentamente monitorati nell’eventualità della comparsa di infezioni, incluse infezioni opportunistiche. Tra i pazienti che ricevono 175 mg alla settimana per il trattamento di MCL, le infezioni (incluse le infezioni di Grado 3 e 4) sono risultate sostanzialmente aumentate rispetto a quelle riscontrate con le dosi più basse e rispetto a quelle riscontrate con la chemioterapia convenzionale. Sono stati segnalati casi di polmonite da pneumocystis jiroveci (PCP), alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con temsirolimus, molti dei quali in terapia anche con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori. Deve essere presa in considerazione la profilassi della PCP per i pazienti che necessitano di uso concomitante di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori sulla base degli attuali standard terapeutici. Cataratta Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti sottoposti a terapia combinata di temsirolimus con interferone-α (IFN-α). Ipersensibilità/reazioni da infusione Ipersensibilità/reazioni da infusione (comprese alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali) incluse e non limitate a vampate, dolore al torace, dispnea, ipotensione, apnea, perdita di coscienza, ipersensibilità ed anafilassi, sono state associate con la somministrazione di temsirolimus (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono insorgere molto precocemente alla prima infusione, ma potrebbero insorgere anche con le infusioni successive. I pazienti devono essere monitorati subito durante la prima infusione e devono essere disponibili cure di supporto appropriate. L’infusione di temsirolimus deve essere interrotta in tutti i pazienti con reazioni da infusione gravi e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. Una valutazione del rapporto rischio/beneficio deve essere fatta prima di continuare la terapia con temsirolimus nei pazienti con reazioni gravi o pericolose per la vita. Se un paziente nonostante la premedicazione manifesta una reazione di ipersensibilità durante l’infusione di temsirolimus, si deve interrompere l’infusione e tenere in osservazione il paziente per almeno 30-60 minuti (a seconda della gravità della reazione). A discrezione del medico, si può ricominciare il trattamento dopo la somministrazione di un antagonista del recettore H₁ (difenidramina o un antistaminico simile) e un antagonista dei recettori H₂ (20 mg di famotidina per via endovenosa o 50 mg di ranitidina per via endovenosa) circa 30 minuti prima di riprendere l’infusione di temsirolimus. Potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi; tuttavia, l’efficacia dei corticosteroidi in tale contesto non è stata studiata. L’infusione può essere ripresa ad una velocità inferiore (fino a 60 minuti) e deve essere completata entro 6 ore dal momento in cui temsirolimus è stato aggiunto per la prima volta alla soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione. Poiché si raccomanda la somministrazione di un antistaminico H₁ ai pazienti prima dell’inizio dell’infusione endovenosa di temsirolimus, temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipersensibilità nota agli antistaminici o in pazienti che non possono assumere antistaminici per altre motivazioni di carattere medico. Reazioni di ipersensibilità, comprendenti reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa, e vasculite da ipersensibilità, sono state associate con la somministrazione orale di sirolimus. Iperglicemia/intolleranza al glucosio/diabete mellito I pazienti devono essere informati che il trattamento con temsirolimus può essere associato ad un incremento dei livelli ematici di glucosio in pazienti diabetici e non diabetici. Nello studio clinico RCC, uno studio clinico di Fase 3 per il RCC, il 26% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Nello studio clinico MCL, uno studio clinico di Fase 3 per il MCL, l’11% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di un aumento della dose di, o l’introduzione di una terapia con, insulina e/o agenti ipoglicemizzanti. I pazienti devono essere avvertiti di riferire la comparsa di senso di sete eccessivo o un qualsiasi aumento del volume o della frequenza urinaria. Patologia polmonare interstiziale Si sono verificati casi di polmonite interstiziale aspecifica, comprendenti esiti fatali, in pazienti cui era stato somministrato temsirolimus per via endovenosa una volta a settimana. Alcuni pazienti risultavano asintomatici o avevano sintomi minimi con polmoniti che venivano diagnosticate tramite tomografia computerizzata o radiografia del torace. Altri manifestavano sintomi quali dispnea, tosse e febbre. Per alcuni pazienti è stato necessario interrompere il trattamento con temsirolimus o iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antibiotici, mentre altri pazienti hanno continuato il trattamento senza ulteriore intervento. Si raccomanda di sottoporre i pazienti a valutazione radiografica di base, mediante tomografia computerizzata polmonare o radiografia del torace, prima di iniziare la terapia con temsirolimus. Può essere presa in considerazione una valutazione di follow-up periodica. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti per la comparsa di sintomi respiratori clinici; i pazienti devono essere avvisati di riferire tempestivamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. Se si manifestano sintomi respiratori clinicamente significativi, la somministrazione di temsirolimus può essere sospesa fino a dopo la risoluzione dei sintomi e il miglioramento dei referti radiografici relativi a polmonite. Nella diagnosi differenziale si deve tenere conto delle infezioni opportunistiche quali la PCP. Può essere preso in considerazione il trattamento empirico con corticosteroidi e/o antibiotici. Per i pazienti che necessitano dell’uso di corticosteroidi deve essere presa in considerazione la profilassi della PCP sulla base degli attuali standard terapeutici. Iperlipemia L’uso di temsirolimus è stato associato ad aumento dei livelli sierici di trigliceridi e colesterolo. Nello studio clinico RCC di fase 1, il 27% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Nello studio clinico MCL, il 9,3% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di iniziare o aumentare il dosaggio di un trattamento con agenti ipolipemizzanti. Occorre verificare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi prima e durante il trattamento con temsirolimus. L’associazione nota tra temsirolimus e iperlipemia può predisporre all’infarto miocardico. Complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite L’uso di temsirolimus è stato associato ad una cicatrizzazione anomala delle ferite; pertanto, l’utilizzo di temsirolimus nel periodo peri-chirurgico deve essere effettuato con cautela. Tumori maligni L’immunosoppressione può comportare il possibile sviluppo di linfoma o di altri tumori maligni, soprattutto a carico della cute. Come d’abitudine nei pazienti a maggior rischio di cancro della cute, si deve limitare l’esposizione alla luce solare e ultravioletta (UV) indossando indumenti protettivi e utilizzando una crema solare con un fattore di protezione elevato. Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di Grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono state osservate in 2 pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di Fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg per via endovenosa alla settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (Giorni 1-28 seguiti da 2 settimane di riposo) (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e/o calcioantagonisti Deve essere prestata attenzione quando temsirolimus viene somministrato contemporaneamente ad ACE inibitori (ad es. ramipril) e/o calcio-antagonisti (ad es. amlodipina). Si può verificare un aumento del rischio di edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) nei pazienti che assumono temsirolimus in concomitanza ad un ACE inibitore e/o un calcio-antagonista (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A Sostanze quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum sono forti induttori del CYP3A4/5 e possono diminuire l’esposizione composita delle sostanze farmacologiche attive, temsirolimus e il suo metabolita, sirolimus. Pertanto, nei pazienti con RCC, deve essere evitata la somministrazione continua oltre 5-7 giorni con agenti che sono potenziali induttori del CYP3A4/5. Nei pazienti con MCL, si raccomanda di evitare la co-somministrazione di induttori del CYP3A4/5 a causa delle dosi maggiori di temsirolimus (vedere paragrafo 4.5). Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A Sostanze quali gli inibitori delle proteasi (nelfinavir, ritonavir), gli antifungini (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo e il nefazodone) sono forti inibitori del CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione ematica delle sostanze farmacologiche attive, temsirolimus e il suo metabolita sirolimus. Pertanto, deve essere evitato il trattamento concomitante con agenti con forte potenziale di inibizione del CYP3A4. Il trattamento concomitante con moderati inibitori del CYP3A4 (aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil, succo di pompelmo) deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono una dose di temsirolimus di 25 mg e deve essere evitato in pazienti che ricevono dosi maggiori di 25 mg (vedere paragrafo 4.5). Devono essere considerati trattamenti alternativi con agenti che non abbiano un potenziale di inibizione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazioni Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Durante il trattamento con temsirolimus la vaccinazione può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con temsirolimus. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: vaccini contro il morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillo di Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e tifo TY21a. Eccipienti Dopo la prima diluizione del concentrato con 1,8 ml del solvente fornito, la miscela di concentrato-solvente contiene il 35% in volume di etanolo (alcool), cioè fino a 0,693 g per dose da 25 mg di temsirolimus, equivalente a 17,6 ml di birra o a 7,3 ml di vino per dose. Pazienti che assumono la dose più alta da 175 mg di temsirolimus, per il trattamento iniziale del MCL, assumono fino a 4,85 g di etanolo (equivalente a 123 ml di birra o a 51 ml di vino per dose). Nocivo per pazienti affetti da alcolismo. Da tenere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in allattamento al seno, bambini e gruppi di pazienti ad alto rischio, quali i pazienti affetti da patologie epatiche o da epilessia. La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può modificare l’effetto di altre medicine. La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può compromettere l’abilità a guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).