Riassunto del profilo di sicurezza. La sicurezza di atezolizumab in monoterapia si basa su dati aggregati ricavati da 3.178 pazienti affetti da diversi tipi di tumore. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state stanchezza (35,9%), calo dell’appetito (25,5%), nausea (23,5%), tosse (20,8%), dispnea (20,5%), piressia (20,1%), diarrea (19,7%), eruzione cutanea (19,5%), dolore alla schiena (15,3%), vomito (15,0%), astenia (14,5%), artralgia (13,9%), dolore muscoloscheletrico (13,0%), prurito (12,6%) e infezione delle vie urinarie (11,6%). La sicurezza di atezolizumab somministrato in combinazione con altri medicinali è stata valutata in 2.759 pazienti affetti da diversi tipi di tumore. Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state nausea (37,4%), stanchezza (36,4%), neutropenia (33,7%), anemia (33,2%), diarrea (29,5%), eruzione cutanea (28,5%), costipazione (27,0%), neuropatia periferica (26,8%), calo dell’appetito (24,6%), trombocitopenia (21,2%) e tosse (20,1%). Per una descrizione delle sperimentazioni condotte su Tecentriq, consultare il paragrafo 5.1 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) relativo a Tecentriq 1.200 mg concentrato per soluzione per infusione. Ulteriori dettagli sulle reazioni avverse gravi sono riportati nel paragrafo 4.4. Avvertenze e precauzioni. Tabella delle reazioni avverse. Le reazioni avverse al farmaco (ADR) associate ad atezolizumab in monoterapia o in terapia di combinazione sono riportate nella tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alle relative categorie di frequenza. Le reazioni avverse note che si presentano con atezolizumab o le chemioterapie dati da soli possono verificarsi con questi farmaci in combinazione, anche se queste reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di combinazione. Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2: sintesi delle reazioni avverse manifestatesi in pazienti trattati con atezolizumab.

	Atezolizumab in monoterapia	Atezolizumab in terapia di combinazione
Infezioni e infestazioni
Molto comune	infezione delle vie urinariea	infezione polmonareb
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune		anemia, trombocitopeniac, neutropeniad, leucopeniae
Comune	trombocitopeniac	riduzione della conta dei linfociti
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazioni correlate all’infusionef
Patologie endocrine
Molto comune		ipotiroidismog
Comune	ipotiroidismog
Non comune	ipertiroidismoh, diabete mellitoi, insufficienza surrenalicaj
Raro	ipofisitek
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto	appetito ridotto
Comune	ipokaliemia, iponatremia, iperglicemia	ipokaliemia, iponatremia, ipomagnesemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune		neuropatia periferical, capogiri, mal di testa
Comune		sincope
Non comune	sindrome di Guillain-Barrém, meningoencefaliten
Raro	sindrome miastenica°
Patologie cardiache
Raro	Miocarditep
Patologie vascolari
Comune	ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	tosse, dispnea	dispnea, tosse
Comune	Polmoniteq, ipossia, congestione nasale, rinofaringite	disfonia
Patologie gastrointestinali
Molto comune	nausea, vomito, diarrear	nausea, diarrear, stipsi, vomito,
Comune	dolore addominale, colites, disfagia, dolore orofaringeot	stomatite, disgeusia
Non comune	Pancreatiteu
Patologie epatobiliari
Comune	aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT, epatitev	aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutaneaw, prurito	eruzione cutaneaw, prurito
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	artralgia, dolore alla schiena, dolore muscoloscheletricox	artralgia, dolore muscoloscheletricox, dolore alla schiena
Non comune	miositey
Patologie renali ed urinarie
Comune		proteinuriaz
Raro	nefriteaa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	piressia, stanchezza, astenia	piressia, stanchezza, astenia
Comune	malattia simil-influenzale, brividi

^a Include casi segnalati di infezione delle vie urinarie, cistite, pielonefrite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione batterica delle vie urinarie, infezione renale, pielonefrite acuta, infezione micotica delle vie urinarie e infezione delle vie urinarie da Pseudomonas. ^b Include casi segnalati di polmonite, bronchite, infezione polmonare, infezione delle basse vie respiratorie, esacerbazione infettiva della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), versamento pleurico infetto, tracheobronchite, polmonite atipica, ascesso polmonare e piopneumotorace. ^c Include casi segnalati di trombocitopenia e riduzione della conta piastrinica. ^d Include casi segnalati di neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili, neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, granulocitopenia. ^e Include casi segnalati di riduzione della conta dei globuli bianchi e leucopenia. ^f Include casi segnalati di sindrome da rilascio di citochine, ipersensibilità, anafilassi. ^g Include casi segnalati di ipotiroidismo autoimmune, tiroidite autoimmune, livelli ematici anormali di ormone tireostimolante, riduzione dei livelli ematici di ormone tireostimolante, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante, sindrome del malato eutiroideo, gozzo, ipotiroidismo, mixedema, disturbi della tiroide, anomalie negli esami della funzionalità tiroidea, tiroidite, tiroidite acuta, riduzione dei livelli di tiroxina, riduzione dei livelli di tiroxina libera, aumento dei livelli di tiroxina libera, aumento dei livelli di tiroxina, riduzione dei livelli di triiodotironina, livelli anormali di triiodotironina libera, riduzione dei livelli di triiodotironina libera, aumento dei livelli di triiodotironina libera. ^h Include casi segnalati di ipertiroidismo, sindrome di Basedow, oftalmopatia endocrina, esoftalmo. ⁱ Include casi segnalati di diabete mellito, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, chetoacidosi. ^j Include casi segnalati di insufficienza surrenalica e insufficienza surrenalica primaria. ^k Include casi segnalati di ipofisite e disturbi della regolazione della temperatura. ^l Include casi segnalati di neuropatia periferica, neuropatia autoimmune, neuropatia sensitiva periferica, polineuropatia, herpes zoster, neuropatia motoria periferica, amiotrofia nevralgica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia tossica, neuropatia assonale, plessopatia lombosacrale, artropatia neuropatica, infezione dei nervi periferici.. ^m Include casi segnalati di sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante. ⁿ Include casi segnalati di encefalite, meningite e fotofobia. ^o Include casi segnalati di miastenia grave. ^p Segnalata in studi al di fuori del dataset aggregato. La frequenza si basa sull’esposizione dell’intero programma. ^q Include casi segnalati di polmonite, infiltrazione polmonare, bronchiolite, pneumopatia interstiziale, polmonite da radiazioni. ^r Include casi segnalati di diarrea, urgenza di evacuare, frequenti movimenti intestinali, ipermotilità gastrointestinale. ^s Include casi segnalati di colite, colite autoimmune, colite ischemica e colite microscopica, colite ulcerativa. ^t Include casi segnalati di dolore orofaringeo, fastidio orofaringeo, irritazione della gola. ^u Include casi segnalati di pancreatite autoimmune, pancreatite, pancreatite acuta, aumento dei livelli di lipasi, aumento dei livelli di amilasi. ^v Tra cui casi segnalati di ascite, epatite autoimmune, danno epatocellulare, epatite, epatite acuta, epatotossicità, distrubi epatici, danno epatico da farmaci, insufficienza epatica, steatosi epatica, lesione epatica, emorragia di varici esofagee, varici esofagee. ^w Include casi segnalati di acne, acne pustolosa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione da farmaco, eczema, eczema infetto, eritema, eritema multiforme, eritema della palpebra, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea della palpebra, eruzione fissa, follicolite, foruncolo, eritema generalizzato, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea papulo-squamosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, dermatite seborroica, esfoliazione cutanea, tossicità cutanea, ulcera cutanea, necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea tossica. ^x Include casi segnalati di dolore muscoloscheletrico e mialgia. ^yInclude casi segnalati di miosite, rabdomiolisi, polimialgia reumatica, dermatomiosite, ascesso dei muscoli, presenza di mioglobina nelle urine. ^z Include casi segnalati di proteinuria, presenza di proteine nelle urine, emoglobinuria, sindrome nefrosica. ^aa Include un caso di nefrite, nefrite da porpora di Schonlein-Henoch. Descrizione di reazioni avverse selezionate. I dati riportati di seguito rispecchiano le informazioni relative alle reazioni avverse significative associate a atezolizumab in monoterapia osservate negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). I dettagli relativi alle reazioni avverse significative associate a atezolizumab somministrato in combinazione sono presentati soltanto se sono state notate differenze clinicamente rilevanti rispetto a atezolizumab in monoterapia. Le linee guida per la gestione di tali reazioni avverse sono illustrate nei paragrafi 4.2 e 4.4. Polmonite immuno-correlata. Il 2,7% (87/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato polmonite. Uno degli 87 pazienti ha sviluppato un evento fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 3,4 mesi (range compreso tra 3 giorni e 24,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,4 mesi (range compreso tra 0 giorni e 21,2+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La polmonite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 12 (0,4%) pazienti. Nell’1,6% (51/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata polmonite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Epatite immuno-correlata. Il 2,0% (62/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato epatite. Di tutti i 62 pazienti, due hanno avuto un evento fatale. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 1,5 mesi (range compreso tra 6 giorni e 18,8 mesi). La durata mediana è stata di 2,1 mesi (range compreso tra 0 giorni e 22,0+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). L’epatite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 6 (<0,2%) pazienti. Nello 0,6% (18/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata epatite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Colite immuno-correlata. L’1,1% (34/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato colite. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 4,7 mesi (range compreso tra 15 giorni e 17,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,2 mesi (range compreso tra 3 giorni e 17,8+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La colite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 8 (0,3%) pazienti. Nello 0,6% (19/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata colite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Endocrinopatie immuno-correlate. Patologie della tiroide. Il 5,2% (164/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato ipotiroidismo. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 4,9 mesi (range compreso tra 0 giorni e 31,3 mesi). Lo 0,9% (30/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato ipertiroidismo. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 2,1 mesi (range compreso tra 21 giorni e 15,7 mesi). Insufficienza surrenalica. Lo 0,4% (12/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato insufficienza surrenalica. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,5 mesi (range compreso tra 3 giorni e 19 mesi). La durata mediana è stata di 16,8 mesi (range compreso tra 0 giorni e 16,8 mesi). L’insufficienza surrenalica ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 (< 0,1%) paziente. Nello 0,3% (9/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata insufficienza surrenalica che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Ipofisite. L’ipofisite ha riguardato < 0,1% (2/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 7,2 mesi (range compreso tra 24 giorni e 13,7 mesi). Un paziente ha richiesto l’uso di corticosteroidi e il trattamento con atezolizumab è stato interrotto. L’ipofisite ha riguardato lo 0,8% (3/393) dei pazienti trattati con atezolizumab insieme a bevacizumab, paclitaxel e carboplatino. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 7,7 mesi (range compreso tra 5,0 e 8,8 mesi). Due pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi. L’ipofisite ha riguardato lo 0,4% (2/473) dei pazienti trattati con atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 5,2 mesi (range compreso tra 5,1 e 5,3 mesi). Entrambi i pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi. Diabete mellito. Lo 0,3% (11/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato diabete mellito. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 3,6 mesi (range compreso tra 3 giorni e 9,9 mesi). Il diabete mellito ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in < 0,1% (3/3.178) pazienti. Meningoencefalite immuno-correlata. Lo 0,4% (13/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato meningoencefalite. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 15 giorni (range compreso tra 0 giorni e 12,5 mesi). La durata mediana è stata di 26 giorni (range compreso tra 6 giorni e 14,5+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). Nello 0,2% (6/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab si è manifestata meningoencefalite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Quattro pazienti hanno interrotto il trattamento con atezolizumab. Neuropatie immuno-correlate. Lo 0,2% (5/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 7 mesi (range compreso tra 18 giorni e 8,1 mesi). La durata mediana è stata di 8,0 mesi (range compreso tra 18 giorni e 8,3+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La sindrome di Guillain-Barré ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 paziente (< 0,1%). In < 0,1% (2/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata sindrome di Guillain-Barré che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Sindrome miastenica. La miastenia gravis ha riguardato < 0,1% (1/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo all’insorgenza si è attestato a 1,2 mesi. Pancreatite immuno-correlata. Lo 0,6% (18/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato pancreatite, tra cui aumento dei livelli di amilasi e lipasi. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,0 mesi (range compreso tra 9 giorni e 16,9 mesi). La durata mediana è stata di 24 giorni (range compreso tra 3 giorni e 12,0+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La pancreatite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 3 pazienti (< 0,1%). Nello 0,1% (4/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata pancreatite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Miocardite immuno-correlata. La miocardite ha riguardato < 0,1% (2/8.000) dei pazienti nelle diverse sperimentazioni cliniche sull’uso di atezolizumab in diversi tipi di tumore e combinazioni di trattamenti. Il tempo di insorgenza è stato da 18 a 33 giorni. Entrambi i pazienti hanno richiesto corticosteroidi e hanno interrotto atezolizumab. Nefrite immuno-correlata. La nefrite ha riguardato < 0,1% (3/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 13,1 mesi (range compreso tra 9,0 e 17,5 mesi). La durata mediana si è attestata a 2,8 mesi (range compreso tra 15 giorni e 9,5 mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La nefrite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 2 (< 0,1%) pazienti. Un paziente ha richiesto corticosteroidi e ha interrotto atezolizumab. Miosite immuno-correlata. La miosite ha riguardato lo 0,4% (12/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,4 mesi (range compreso tra 0,7 e 11,0 mesi). La durata mediana è stata di 3,5 mesi (range compreso tra 0,1 e 22,6+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La miosite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 paziente (< 0,1%). Sette (0,2%) pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi. Utilizzo di atezolizumab in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino. Nello studio di prima linea nel NSCLC (IMpower150), è stata osservata una più alta frequenza generale di eventi avversi nel regime a quattro farmaci con atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino rispetto a atezolizumab, paclitaxel e carboplatino, compresi eventi di Grado 3 e 4 (63,6% rispetto al 57,5%), di Grado 5 (6,1% rispetto al 2,5%, eventi avversi di interesse speciale per atezolizumab (52,4% rispetto al 48,0%), così come eventi avversi che hanno portato alla sospensione di ogni trattamento in studio (33,8% rispetto al 13,3%). Sono stati riportati maggiormente (≥5% di differenza) casi di nausea, diarrea, stomatite, stanchezza, piressia, infiammazione delle mucose, riduzione dell’appetito, calo ponderale, ipertensione e proteinuria in pazienti trattati con atezolizumab in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino. Altri eventi avversi clinicamente rilevanti, osservati più frequentemente nel braccio con atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, sono stati epistassi, emottisi, eventi cerebrovascolari, compresi eventi fatali. Immunogenicità. In diversi studi di fase III, il 13,1-36,4% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) emersi durante il trattamento. Nel complesso, non è sembrato che lo stato degli ADA abbia avuto un impatto clinicamente rilevante sulla sicurezza. Non sono disponibili dati che consentano di trarre conclusioni su possibili effetti di anticorpi neutralizzanti. Pazienti anziani. Nel complesso, tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli più giovani trattati con atezolizumab in monoterapia non sono state osservate differenze in termini di sicurezza.Nello studio IMpower150, l’età ≥ 65 anni nei pazienti trattati con atezolizumab in combinazione con bevacizumab, carboplatino e paclitaxel è stata associata a un maggior rischio di sviluppare eventi avversi. Negli studi IMpower150 e IMpower133 idati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse