Riassunto del profilo di sicurezza Sono stati condotti studi clinici in cui pioglitazone e glimepiride sono stati somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte delle reazioni ipoglicemiche si verificano immediatamente a causa della sulfonilurea componente di Tandemact. I sintomi possono quasi sempre essere controllati rapidamente dalla assunzione immediata di carboidrati (zuccheri). Questa è una reazione seria che si può verificare non comunemente (≥ 1/1.000, < 1/100) (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia di intensità da moderata a grave si possono verificare raramente (≥ 1/10.000, < 1/1.000) (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni, come fratture delle ossa, aumento ponderale ed edema possono comparire frequentemente (≥ 1/100, < 1/10) (vedere paragrafo 4.4). Lista delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate negli studi in doppio cieco e nell’esperienza dopo l’immissione in commercio sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe sistema organica, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e gravità.

Reazione avversa	Frequenza delle reazioni avverse
	Pioglitazone	Glimepiride	Tandemact
Infezioni ed infestazioni
infezione delle alte vie respiratorie	comune		comune
sinusite	non comune		non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati(cisti e polipi compresi)
carcinoma della vescica	non comune		non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
alterazioni dei parametri ematologici¹		raro	raro
Disturbi del sistema immunitario
shock allergico²		molto raro	molto raro
vasculite allergica²		molto raro	molto raro
ipersensibilità e reazioni allergiche³	non nota		non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia			non comune
aumento dell’appetito			non comune
Patologie del sistema nervoso
capogiro			comune
ipo-estesia	comune		comune
cefalea			non comune
insonnia	non comune		non comune
Patologie dell’occhio
disturbi visivi4	comune		non comune
edema maculare	non nota		non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto
vertigini			non comune
Patologie gastrointestinali 5
flatulenza			comune
vomito		molto raro	molto raro
diarrea		molto raro	molto raro
nausea		molto raro	molto raro
dolore addominale		molto raro	molto raro
pressione addominale		molto raro	molto raro
sensazione di pienezza nello stomaco		molto raro	molto raro
Patologie epatobiliari 6
epatite		molto raro	molto raro
compromissione della funzionalità epatica (con colestasi ed ittero)		molto raro	molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
sudorazione			non comune
ipersensibilità alla luce		molto raro	molto raro
orticaria²		non nota	non nota
prurito		non nota	non nota
rash²		non nota	non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo
fratture ossee7	comune		comune
Patologie renali e urinarie
glicosuria			non comune
proteinuria			non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
edema8			comune
affaticamento			non comune
Esami diagnostici
aumento ponderale9	comune	comune	comune
aumento della lattico deidrogenasi			non comune
riduzione delle concentrazioni sieriche di sodio		molto raro	molto raro
aumento della alanina aminotransferasi10	non nota		non nota

Descrizione delle reazioni avverse selezionate ¹ Possono manifestarsi trombocitopenia da moderata a grave, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia. Queste sono in genere reversibili con l’interruzione del trattamento. ² In casi molto rari reazioni di lieve ipersensibilità possono diventare reazioni gravi con dispnea, caduta della pressione arteriosa ed a volte shock. Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità della pelle come prurito, rash ed orticaria. Sono possibili reazioni allergiche crociate con sulfoniluree, sulfonamide o sostanze correlate. ³ Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria. ⁴ Sono stati riportati disturbi visivi principalmente all’inizio del trattamento correlati a modifiche del glucosio ematico e sono dovuti ad un’alterazione temporanea del turgore e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri prodotti medicinali ipoglicemizzanti. ⁵ Patologie gastrointestinali sono molto rare e raramente portano all’interruzione della terapia. ⁶ Si può verificare un aumento degli enzimi epatici. In casi molto rari, si può sviluppare insufficienza della funzionalità epatica (per es. con colestasi ed ittero), come pure epatite che può degenerare in insufficienza epatica. ⁷ È stata condotta un’analisi cumulativa degli eventi avversi relativi a fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 anni -paziente) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 anni-paziente) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. L’eccesso di rischio di fratture osservato nelle donne trattate con pioglitazone in questo studio è pertanto di 0,5 fratture per 100 anni-paziente. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). Durante la commercializzazione, sono stati riferiti casi di fratture ossee in pazienti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 4.4). ⁸ È stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. I tassi di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2-5%. L’entità dell’edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento. ⁹ In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. In studi di combinazione pioglitazone, associato ad una sulfonilurea per un anno, ha causato un aumento medio di peso di 2,8 kg. ¹⁰ Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di associazione con insulina. In uno studio su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. È stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.