SIMVASTATINA DOC 28CPR RIV20MG -Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore muscolare, dolorabilità o debolezza associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune– Mediated Necrotizing Myopathy, -IMNM-) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e da elevati livelli di creatininchinasi sierici, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, dei quali 24.747 pazienti (circa il 60%) arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni medicinali in grado di provocare interazioni. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell'l,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafo 4.8). Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: • Anziani • Sesso femminile • Compromissione renale • Ipotiroidismo non controllato • Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari • Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Abuso di alcol. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e si raccomanda lo stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma), non deve essere iniziato il trattamento. Durante il trattamento Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (superiore a 5 volte i limiti superiori della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Si deve considerare l'interruzione del trattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultano inferiori a 5 volte i limiti superiori della norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. In pazienti in cui il dosaggio è stato aggiustato a 80 mg è stato riscontrato un più alto tasso d'incidenza di miopatia Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiché essi potrebbero essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche il paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall'uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), nefazodone), e con gemfibrozil, ciclosporina e danazol (vedere il paragrafo 4.2). II rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio è aumentato dall'uso concomitante di diltiazem o amlodipina e simvastatina 80 mg (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla contemporanea somministrazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). SIMVASTATINA DOC non deve essere somministrata in associazione a formulazioni di acido fusidico per uso sistemico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti nei quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) nei pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di ricorrere immediatamente al consiglio del medico se manifesta qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima somministrazione di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, per esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una co-somministrazione di SIMVASTATINA DOC ed acido fusidico deve essere presa in considerazione solamente caso per caso e sotto stretto controllo medico. Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l'uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (es. nelfmavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazol o gemfibrozil. L'uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell'uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), ciclosporina o danazol devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 40 mg/die con diltiazem o amlodipina deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (>1 g/die), entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli. I medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (:>: 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di uno o dell'altro medicinale viene aumentata. In un'analisi ad interim di uno studio clinico di outcome in corso, un comitato indipendente di monitoraggio sulla sicurezza ha identificato in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg un'incidenza di miopatia più alta rispetto a quella attesa. Pertanto, si deve usare cautela quando si trattano pazienti cinesi con simvastatina (particolarmente con dosi di 40 mg o più alte), in somministrazione concomitante con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (l g/die) o prodotti contenenti niacina Poiché il rischio di miopatia con statine è correlato con la dose, nei pazienti cinesi non è raccomandato l'uso di simvastatina 80 mg con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (1 g/die) o prodotti contenenti niacina. Non è noto se ci sia un aumento del rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina in somministrazione concomitante con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (1 g/die) o prodotti contenenti niacina. Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche (OATP) può aumentare l'esposizione sistemica a simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta alla interazione con altri farmaci (es., ciclosporina), sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina meno attiva (OATP1B1), manifestano una aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio di simvastatina (80 mg) è, in generale, di circa l’1%, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (chiamato anche CC), trattati con 80 mg, hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) il rischio è 1,5%. In pazienti con il genotipo più comune (TT), il rischio corrispondente è 0,3% (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C deve essere considerata parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere ai singoli pazienti 80 mg di simvastatina, ed evitate le alte dosi, in coloro che sono portatori del genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso alla terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6-6.9 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Effetti epatici Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina, si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti il farmaco è stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Si raccomanda di eseguire in tutti i pazienti gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es., ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche ed in questi pazienti le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite massimo della norma e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità sostenute di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, a seguito di trattamento con simvastatina, sono stati segnalati aumenti moderati delle transaminasi sieriche (inferiori a 3 volte il limite superiore della norma). Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l'interruzione della terapia. Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine, compresa simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente a seguito di terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una patologia polmonare interstiziale, si deve interrompere la terapia con statina. Popolazione pediatrica In pazienti tra 10 e 17 anni di età, affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, sicurezza ed efficacia di simvastatina sono state valutate in uno studio clinico controllato su adolescenti maschi al secondo stadio Tanner e superiore, e femmine dopo almeno un anno dal menarca. I pazienti trattati con simvastatina hanno mostrato un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state studiate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato non si è evidenziato nessun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti maschi o femmine o nessun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle femmine (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Le adolescenti devono essere indirizzate verso un appropriato metodo contraccettivo durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). L'efficacia e la sicurezza non sono state studiate in pazienti di età inferiore a 18 anni per periodi superiori a 48 settimane, e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale rimangono ignoti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 10 anni di età, né in bambini in età prepubere né in bambine prima del menarca. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.