Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es., esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata. Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo su adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia, quando somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. In aggiunta, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto "Interazioni farmacocinetiche" e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni per la prescrizione per le sostanze che possono provocare interazioni sono riassunte nella tabella sottostante (ulteriori dettagli sono forniti nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni tra medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Sostanze che possono provocare interazioni	Raccomandazioni per la prescrizione
Inibitori potenti del CYP3A4: Itraconazolo, Ketoconazolo, Posaconazolo, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Inibitori delle proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), Nefazodone	Controindicati con simvastatina.
Gemfibrozil	Evitare ma se necessario non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno.
Ciclosporina, Danazol, Altri fibrati (eccetto fenofibrato)	Non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno.
Amiodarone, Verapamil	Non superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno.
Diltiazem, Amlodipina	Non superare la dose di 40 mg di simvastatina al giorno.
Acido fusidico	I pazienti devono essere strettamente monitorati. Può essere presa in considerazione la temporanea sospensione del trattamento con simvastatina.
Succo di pompelmo	Evitare il succo di pompelmo quando si assume simvastatina.

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina Interazioni che coinvolgono inibitori del CYP3A4 Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir) e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a più di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori, meno potenti, del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere il paragrafo 4.4). Ciclosporina II rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazol Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta a seguito della somministrazione concomitante di danazol con le dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Amiodarone Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore i 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Calcio-antagonisti • Verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell’esposizione al metabolita acido, presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. • Diltiazem Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere il paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere il paragrafo 4.4), In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione al metabolita acido, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. • Amlodipina I pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina 80 mg hanno un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia in pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dalla somministrazione concomitante di amlodipina In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell'esposizione al metabolita acido. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amlodipina, a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Niacina (acido nicotinico) Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosaggi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una dose singola di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e di simvastatina 20 mg ha provocato un lieve incremento dell'AUC di simvastatina e simvastatina acida e della C_max delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione contemporanea di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (se sia su base farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) non è ancora noto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) nei pazienti che hanno ricevuto questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con SIMVASTATINA DOC deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità di succo di pompelmo (più di un litro al giorno) ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. Colchicina Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina nei pazienti con insufficienza renale. Si consiglia un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa associazione. Rifampicina Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti in terapia a lungo termine con rifampicina (ad esempio nel trattamento della tubercolosi) possono riscontrare una riduzione dell'efficacia di simvastatina. In uno studio farmacocinetico su volontari normali, l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche (AUC) per simvastatina acida risultava ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali La simvastatina non esercita un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Perciò non ci si aspettano effetti di simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4, rispettivamente, nei volontari e nei pazienti in studio. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato o interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina Eccipienti con effetti noti: Quantità di lattosio: SIMVASTATINA DOC 10 mg contiene 65,7 mg di lattosio monoidrato per compressa SIMVASTATINA DOC 20 mg contiene 131,5 mg di lattosio monoidrato per compressa SIMVASTATINA DOC 40 mg contiene 292,9 mg di lattosio monoidrato per compressa. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.