Riassunto del profilo di sicurezza Un totale di 201 pazienti con malattia di Cushing hanno ricevuto Signifor in studi di fase II e III. Il profilo di sicurezza di Signifor era corrispondente a quello della classe degli analoghi della somatostatina, fatta eccezione per il verificarsi di ipocortisolismo e grado di iperglicemia. I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Signifor di 162 pazienti con malattia di Cushing nello studio di fase III. All’inizio dello studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere due dosi al giorno di 0,6 mg o 0,9 mg di Signifor. L’età media dei pazienti era di circa 40 anni e la maggioranza di questi (77,8%) erano donne. La maggior parte dei pazienti (83,3%) presentava malattia di Cushing persistente o ricorrente e pochi pazienti (≤5%), in entrambi i gruppi, avevano ricevuto una precedente irradiazione dell’ipofisi. L’esposizione media al trattamento fino alla data di cut off per l’analisi di efficacia primaria e di sicurezza è stata 10,37 mesi (0,03–37,8) e un’esposizione di almeno sei mesi nel 66,0% dei pazienti. Reazioni avverse di grado 1 e 2 sono state riportate nel 57,4% dei pazienti. Reazioni avverse di grado 3 sono state osservate nel 35,8% dei pazienti e reazioni avverse di grado 4 nel 2,5% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 e 4 erano per lo più relative all’iperglicemia. Le più comuni reazioni avverse (incidenza ≥10%) sono state diarrea, nausea, dolore addominale, colelitiasi, reazioni alla sede di iniezione, iperglicemia, diabete mellito, affaticamento e aumento dell’emoglobina glicosilata. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate fino alla data di cut off per l’analisi sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema ed organo, le reazioni avverse sono riportate per ordine di frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100). Tabella 1 Reazioni avverse nello studio di fase III in pazienti con malattia di Cushing

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	Anemia
Patologie endocrine
Comune:	Insufficienza corticosurrenalica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Iperglicemia, diabete mellito
Comune:	Diminuzione dell’appetito, diabete mellito di tipo 2
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Mal di testa
Patologie cardiache
Comune:	Bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo QT
Patologie vascolari
Comune:	Ipotensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Diarrea, dolore addominale, nausea
Comune:	Vomito, dolore addominale alto
Patologie epatobiliari
Molto comune:	Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Alopecia, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Mialgia, artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Reazione in sede di iniezione, affaticamento
Esami diagnostici
Molto comune:	Aumento dell’emoglobina glicosilata
Comune:	Aumento della gamma–glutamiltransferasi, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento della lipasi, aumento della glicemia, aumento dell’amilasi nel sangue, prolungamento del tempo di protrombina

Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del metabolismo del glucosio Un’aumentata glicemia è stata l’alterazione di laboratorio di grado 3 più frequentemente riportata (23,2% di pazienti) nello studio di fase III in pazienti con malattia di Cushing. L’aumento medio di HbA1c era meno pronunciato nei pazienti con glicemia normale (n=62 in totale) all’inizio dello studio (5,29% e 5,22% al basale e 6,50% e 6,75% al mese 6 rispettivamente per i gruppi con dose 0,6 e 0,9 mg due volte al giorno) rispetto ai pazienti pre–diabetici (n=38 in totale; 5,77% e 5,71% al basale e 7,45% e 7,13% al mese 6) o ai pazienti diabetici (n=54 in totale; 6,50% e 6,42% al basale e 7,95% e 8,30% al mese 6). Comunemente i livelli medi di glicemia a digiuno aumentavano entro il primo mese di trattamento, una diminuzione e una stabilizzazione erano osservate nei mesi seguenti. I valori della glicemia a digiuno e dell’HbA1c generalmente diminuiscono dopo i 28 giorni successivi all’interruzione del pasireotide ma rimangono al di sopra dei valori basali. Non sono disponibili dati di controlli a lungo termine. I pazienti con HbA1c basale ≥7% o che stavano assumendo farmaci antidiabetici prima della randomizzazione tendevano ad avere maggiori variazioni medie del glucosio nel plasma a digiuno e l’HbA1c relativamente ad altri pazienti. Reazioni avverse di iperglicemia e diabete mellito hanno portato alla sospensione in 5 (3,1%) e 4 (2,5%) pazienti, rispettivamente. Sono stati riportati un caso di chetosi e un caso di chetoacidosi durante l’uso compassionevole con Signifor. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia nei pazienti trattati con Signifor (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Sono state riportate frequenti patologie gastrointestinali con Signifor. Queste reazioni sono state generalmente di basso grado, non hanno richiesto interventi e sono migliorate con la continuazione del trattamento. Reazioni in sede di iniezione Sono state riportate reazioni in sede di iniezione nel 13,6% dei pazienti arruolati nello studio di fase III nella malattia di Cushing. Reazioni in sede di iniezione sono state riportate anche in studi clinici in altre popolazioni. Le reazioni più frequentemente riportate sono state dolore localizzato, eritema, ematoma, emorragia e prurito. Queste reazioni si sono risolte spontaneamente e non hanno richiesto interventi. Enzimi epatici Transitori aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati con l’uso degli analoghi della somatostatina e sono stati osservati anche in pazienti che hanno ricevuto pasireotide negli studi clinici. Gli aumenti sono stati in maggioranza asintomatici, di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento. Sono stati osservati rari casi di aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 x ULN e di birilubina superiori a 2 x ULN. Tutti i casi di aumenti concomitanti sono stati identificati entro dieci giorni dall’inizio del trattamento con Signifor. I pazienti si sono ristabilitisenza conseguenze cliniche e i risultati dei test per la funzionalità epatica sono ritornati ai valori basali dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici prima e durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.4) come clinicamente appropriato. Enzimi pancreatici Nei pazienti in trattamento con pasireotide negli studi clinici sono stati osservati aumenti asintomatici di lipasi e amilasi. Gli aumenti erano per la maggior parte di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento.La pancreatite è una potenziale reazione avversa associata all’uso degli analoghi della somatostatina dovuta all’associazione tra colelitiasi e pancreatite acuta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.