Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione della sicurezza è stata basata su 491 pazienti affetti da acromegalia che hanno ricevuto pasireotide (419 pazienti hanno ricevuto pasireotide per uso intramuscolare e 72 per uso sottocutaneo) in studi di fase I, II e III. Il profilo di sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare era corrispondente a quello della classe degli analoghi della somatostatina, fatta eccezione per grado e frequenza più alti di iperglicemia osservati con pasireotide per uso intramuscolare. Le più comuni reazioni avverse (incidenza ≥1/10) dai dati di sicurezza raccolti dagli studi di fase III C2305 e C2402 sono state (in ordine decrescente): diarrea (più comune nello studio C2305), colelitiasi, iperglicemia (più comune nello studio C2402) e diabete mellito. Reazioni avverse di grado 3 e 4 secondo il Common Toxicity Criteria sono state per lo più correlate all’iperglicemia. Tabella delle reazioni avverse Le analisi combinate delle reazioni avverse segnalate fino alla data di cut off per l’analisi degli studi C2305 e C2402 sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema ed organo, le reazioni avverse sono riportate per ordine di frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100). Tabella 1 Reazioni avverse per termine preferito con pasireotide per uso intramuscolare nei due studi di fase III in pazienti con acromegalia

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1,000 to <1/100)
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia
Patologie endocrine		Insufficienza surrenalica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia, diabete mellito	Diabete mellito di tipo 2, alterata tolleranza al glucosio
Patologie del sistema nervoso		Mal di testa, capogiri
Patologie cardiache		Bradicardia sinusale**, prolungamento dell’intervallo QT
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Nausea, distensione addominale, dolore addominale
Patologie epatobiliari	Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazioni in sede di iniezione***
Esami diagnostici		Aumento dell’emoglobina glicosilata, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento della glicemia, incremento della creatina fosfochinasi ematica	Aumento dell’amilasi
* L’insufficienza surrenalica include i seguenti termini preferiti: insufficienza surrenalica e diminuzione del cortisolo.
** La bradicardia sinusale include i seguenti termini preferiti: bradicardia e bradicardia sinusale.
*** Le reazioni in sede di iniezione includono i seguenti termini preferiti: dolore in sede di iniezione, noduli in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, lividi in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione e gonfiore in sede di iniezione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del metabolismo del glucosio Le alterazioni di laboratorio di grado 3/4 più frequentemente riportate nei due studi di fase III sono stati i livelli elevati di glucosio a digiuno. Nello studio C2305 sono stati riportati elevati livelli di glucosio a digiuno di grado 3 nel 9,7% e 0,6% e di grado 4 nello 0,6% e 0% dei pazienti con acromegalia trattati rispettivamente con pasireotide per uso intramuscolare e octreotide per uso intramuscolare. Nello sudio C2402 sono stati riportati elevati livelli di glucosio a digiuno nel 14,3% e nel 17,7% dei pazienti trattati rispettivamente con pasireotide 40 mg e 60 mg per uso intramuscolare, ed in nessun paziente del gruppo di controllo attivo. In seguito ad un aumento della dose di pasireotide a 60 mg in pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico sono stati riportati due casi di emergenza correlata ad iperglicemia (chetoacidosi diabetica e coma diabetico iperglicemico); rispettivamente uno in un paziente con iperglicemia non trattata e HbA_1c >8% prima dell’inizio della terapia con pasireotide e l’altro in un paziente con iperglicemia non trattata e glicemia a digiuno di 359 mg/dl. In entrambi gli studi, i livelli medi di FPG e HbA_1c raggiungevano il picco entro i primi tre mesi di trattamento con pasireotide per uso intramuscolare. In pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico (studio C2305), l’aumento medio assoluto di FPG e HbA_1c è stato simile nella maggior parte dei tempi di rilevazione per tutti i pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare indipendentemente dai valori basali. Gli aumenti della glicemia a digiuno e dell’HbA_1c osservati durante il trattamento con pasireotide per uso intramuscolare sono stati reversibili dopo l’interruzione. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia nei pazienti trattati con Signifor (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Sono state riportate frequenti patologie gastrointestinali con Signifor. Queste reazioni sono state generalmente di basso grado, non hanno richiesto interventi e sono migliorate con la continuazione del trattamento. Le patologie gastrointestinali erano meno frequenti nei pazienti non adeguatamente controllati rispetto ai pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico. Reazioni in sede di iniezione Negli studi di fase III, le reazioni avverse correlate alla sede di somministrazione (es. dolore in sede di iniezione, fastidio nella sede di iniezione) erano tutte di di grado 1 o 2 ed erano confrontabili nei pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare e i pazienti trattati con octreotide per uso intramuscolare. L’incidenza di questi eventi era più alta nei primi 3 mesi di trattamento. Le reazioni avverse correlate alle reazioni in sede di iniezione sono state meno frequenti nei pazienti non adeguatamente controllati rispetto ai pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico. Prolungamento dell’intervallo QT Nello studio C2305 la percentuale di pazienti con intervalli QT/QTc di nuova insorgenza degni di nota è stata comparabile tra i gruppi che hanno utilizzato pasireotide e octreotride per uso intramuscolare fino al crossover, con pochi valori anomali di rilievo. Nessun paziente ha avuto un valore di QTcF > di 500 ms. Un QTcF > di 480 ms è stato riportato per 3 pazienti verso 2 pazienti trattati rispettivamente nei gruppi pasireotide e octreotide per uso intramuscolare ed un prolungamento dal basale di QTcF >60 ms è stato riportato in 2 pazienti verso 1 paziente nei rispettivi gruppi. Nello studio C2402 l’unico valore anomalo di rilievo è stato un valore QTcF >480 ms in 1 paziente nel gruppo pasireotide per uso intramuscolare 40 mg. Enzimi epatici Transitori aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati con l’uso degli analoghi della somatostatina e sono stati osservati anche in soggetti sani e in pazienti che hanno ricevuto pasireotide negli studi clinici. Gli aumenti sono stati in maggioranza asintomatici, di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento. Sono stati osservati pochi casi di aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 x ULN e di birilubina superiori a 2 x ULN con la formulazione sottocutanea, ma nessuno nei pazienti con acromegalia trattati con pasireotide per uso intramuscolare. Tutti i casi osservati di aumenti concomitanti sono stati identificati entro dieci giorni dall’inizio del trattamento. I pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze cliniche e i risultati dei test per la funzionalità epatica sono ritornati ai valori basali dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici prima e durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.4) come clinicamente appropriato. Enzimi pancreatici Nei pazienti in trattamento con pasireotide negli studi clinici sono stati osservati aumenti asintomatici di lipasi e amilasi. Gli aumenti erano per la maggior parte di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento.La pancreatite è una potenziale reazione avversa associata all’uso degli analoghi della somatostatina dovuta all’associazione tra colelitiasi e pancreatite acuta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.