Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente su due studi, NV–02B–007 (GLOBE) e NV–02B–015, nei quali 1.699 pazienti con epatite cronica B sono stati trattati in doppio cieco con telbivudina 600 mg/die (n = 847) o lamivudina (n = 852) per 104 settimane. Negli studi clinici di 104 settimane, le reazioni avverse segnalate sono state di solito classificate di gravità lieve o moderata. Le reazioni avverse più comuni sono state gli innalzamenti della creatinchinasi di grado 3 o 4 (6,8%), l’affaticamento (4,4%), il mal di testa (3,0%) e la nausea (2,6%).Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 elenca le reazioni avverse secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 Reazioni avverse

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro*	Acidosi lattica come evento secondario spesso associato a condizioni gravi (es. disfunzione multi–organo o sepsi)
Patologie del sistema nervoso
Comune	Capogiri, cefalea
Non comune	Neuropatia periferica, disgeusia, ipoestesia, parestesia, sciatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Tosse
Patologie gastrointestinali
Comune	Diarrea, aumento di lipasi ematica, nausea, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Miopatia/miosite, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, mal di schiena, spasmo muscolare, dolore al collo, dolore al fianco
Raro*	Rabdomiolisi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Affaticamento
Non comune	Malessere
Esami diagnostici
Comune	Aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento dell’alaninaminotransferasi ematica, aumento dell’amilasi ematica
Non comune	Aumento dell’aspartatoamino transferasi

* Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso le segnalazioni post–marketing ma non sono state osservate negli studi clinici controllati. La frequenza è stata stimata con un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti alla telbivudina negli studi clinici (n = 8.914). Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumento della creatinchinasi Nell’analisi aggregata degli studi NV–02B–007 (GLOBE) e NV–02B–015, entro 104 settimane di trattamento si sono verificati innalzamenti di CK di grado 3 o 4 (>7x ULN) nel 12,6% dei pazienti trattati con telbivudina (n = 847) e nel 4,0% dei pazienti trattati con lamivudina (n = 846). L’aumento della CK è stato, per la maggior parte, asintomatico e i valori della CK sono solitamente diminuiti entro la visita successiva con la continuazione del trattamento. Picchi di incremento di ALT L’incidenza dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) durante il trattamento, nei due bracci di trattamento, viene descritta ulteriormente nella Tabella 3 qui di seguito secondo la definizione dell’AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) (incremento ALT >2x basale e >10x ULN). Tabella 3 Sommario dei picchi di incremento di ALT durante il trattamento – Analisi aggregata degli studi NV–02B–007 (GLOBE) e NV–02B–015

Picchi di ALT: Incremento di ALT >2x basale e >10x ULN	Lamivudina n/N (%)	Telbivudina n/N (%)
Totale	67/852 (7,9)	41/847 (4,8)
Dal basale sino alla settimana 24	25/852 (2,9)	25/847 (3,0)
Dalla settimana 24 a fine studio	44/837 (5,3)	17/834 (2,0)

Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazioni dell’epatite B dopo l’interruzione del trattamento Esacerbazioni acute gravi dell’epatite B sono state riportate in pazienti che avevano interrotto la terapia contro l’epatite B compresa quella con telbivudina (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) nei due bracci di trattamento dopo l’interruzione del trattamento viene ulteriormente descritta nella Tabella 4 qui di seguito. Tabella 4 Sommario dei picchi di incremento di ALT – Analisi aggregata degli studi NV–02B–007 (GLOBE) e NV–02B–015

	Lamivudina	Telbivudina
Picchi di ALT	n/N (%)	n/N (%)
Incremento di ALT >2x basale e >10x ULN	10/180 (5,6)	9/154 (5,8)

Risultati alla settimana 208 Dopo 104 settimane di terapia con telbivudina, il 78% dei pazienti (530/680) dello studio NV–02B–007 (GLOBE) e l’82% (137/167) dei pazienti dello studio NV–02B–015 sono stati arruolati nello studio di estensione CLDT600A2303 (vedere paragrafo 5.1) per continuare il trattamento fino a 208 settimane. La sicurezza a lungo termine è stata valutata in 655 pazienti, compresi 518 pazienti dello studio NV–02B–007 (GLOBE) e 137 pazienti dello studio NV–02B–015. Il profilo di sicurezza complessivo nell’analisi raggruppata fino a 104 e 208 settimane è risultato simile. Un aumento di CK di grado 3 o 4 è comparso nel 15,9% nei pazienti trattati con telbivudina per 208 settimane. La maggior parte degli aumenti di CK di grado 3 o 4 sono stati asintomatici e transitori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.