Riassunto del profilo di sicurezza Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento Per determinare le reazioni avverse nello studio CALGB 100104 è stato applicato un approccio conservativo. Le reazioni avverse descritte nella Tabella 1 includevano eventi segnalati dopo HDM/ASCT insieme a eventi osservati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi, che ha identificato gli eventi che si sono verificati in seguito all’inizio della terapia di mantenimento, suggerisce che le frequenze descritte nella Tabella 1 possono essere più elevate di quanto effettivamente osservato durante il periodo della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento. Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state: • Polmoniti (10,6%; termine combinato) dallo studio IFM 2005-02 • Infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] dallo studio CALGB 100104 Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (60,8%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), nasofaringite (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e piressia (20,5%).Nello studio CALGB 100104, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (79,0% [71,9% dopo l’inizio della terapia di mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), rash (31,7% [25,0%]), infezione delle vie respiratorie superiori (26,8% [26,8%]), affaticamento (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia (21,0% [13,8%]). Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con bortezomib per via endovenosa e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono state: • Ipotensione (6,5%), infezione polmonare (5,7%), disidratazione (5,0%) Le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono state: affaticamento (73,7%), neuropatia periferica (71,8%), trombocitopenia (57,6%), costipazione (56,1%) e ipocalcemia (50,0%). Mieloma multiplo di nuova diagnosi:pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono state: • Polmonite (9,8%) • Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%) Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%), diminuzione dell’appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%). Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono state: • Neutropenia febbrile (6,0%) • Anemia (5,3%) Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), costipazione (34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), diminuzione dell’appetito (23,7%) e astenia (22,0%). Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia In due studi di fase 3 controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desametasone. Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore frequenza con l’associazione lenalidomide/desametasone rispetto all’associazione placebo/desametasone sono state: • Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4) • Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetto a placebo e desametasone, combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010), sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), costipazione (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%). Sindromi mielodisplastiche Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa sui dati derivati da un totale di 286 pazienti inclusi in uno studio di fase 2 e uno studio di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). Nella fase 2, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide. Nello studio di fase 3, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti ricevevano placebo durante la fase di doppio cieco dello studio. La maggior parte delle reazioni avverse tendeva a verificarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide. Le reazioni avverse gravi comprendono: • Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4) • Neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo (placebo) nello studio di fase 3, sono state neutropenia, (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), costipazione (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), rash (18,1%), affaticamento (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%). Linfoma mantellare Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati derivati da 254 pazienti inclusi in uno studio, MCL-002, di fase 2 randomizzato, controllato (vedere paragrafo 5.1). Nella tabella 3 sono state incluse, inoltre, le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio di supporto MCL-001. Le reazioni avverse gravi osservate più di frequente nello studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo sono state: • Neutropenia (3,6%) • Embolia polmonare (3,6%) • Diarrea (3,6%) Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo, nello Studio MCL-002, sono state neutropenia, (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), costipazione (17,4%), piressia (16,8%) e rash (inclusa dermatite allergica) (16,2%). Nello studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1). Durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%). Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm. Elenco riassuntivo delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con lenalidomide sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata della tabella seguente, in accordo alla frequenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali. Tabella riassuntiva per la monoterapia nel MM La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul NDMM in pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata della terapia nei bracci di trattamento contenenti lenalidomide, continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci placebo negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1). Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito	Tutte le reazioni avverse Frequenza	Reazioni avverse di grado 3/4 Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Molto comune
	Polmoniti◊,a, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione neutropenica, bronchite◊, influenza◊, gastroenterite◊, sinusite, nasofaringite, rinite	Polmoniti◊,a, infezione neutropenica
	Comune	Comune
	Infezione◊, infezione delle vie urinarie◊,*, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare◊	Sepsi◊,b, batteriemia, infezione polmonare◊, infezione batterica delle vie respiratorie inferiori, bronchite◊, influenza◊, gastroenterite◊, herpes zoster◊, infezione◊
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipicompresi)	Comune
	Sindrome mielodisplastica◊,*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Molto comune
	Neutropenia^ ,◊, neutropenia febbrile^ ,◊,trombocitopenia^ ,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia	Neutropenia^ ,◊, neutropenia febbrile^ ,◊,trombocitopenia^ ,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia
		Comune
		Pancitopenia◊
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Comune
	Ipokaliemia	Ipokaliemia, disidratazione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Comune
	Parestesia	Cefalea
	Comune
	Neuropatia perifericac
Patologie vascolari	Comune	Comune
	Embolia polmonare◊,*	Trombosi venosa profonda^ ,◊,d
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Comune
	Tosse	Dispnea◊
	Comune
	Dispnea◊, rinorrea
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Comune
	Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea	Diarrea, vomito, nausea
	Comune
	Vomito, dolore addominale superiore
Patologie epatobiliari	Molto comune	Comune
	Test di funzionalità epatica alterati	Test di funzionalità epatica alterati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Comune
	Rash, cute secca	Rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune
	Spasmi muscolari
	Comune
	Mialgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Comune
	Affaticamento, astenia, piressia	Affaticamento, astenia

^◊ Reazioni avverse riferite come serie negli studi clinici nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT ^* Riguarda solamente le reazioni avverse serie ^{^} Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate ^a Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Polmoniti” comprende i seguenti termini preferiti (PT): broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da Klebsiella, polmonite da legionella, polmonite da micoplasma, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, malattia polmonare, polmonite ^b Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Sepsi” comprende i seguenti termini preferiti (PT): sepsi batterica, sepsi pneumococcica, shock settico, sepsi stafilococcica ^c Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Neuropatia periferica” comprende i seguenti termini preferiti (PT): neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia ^d Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Trombosi venosa profonda” comprende i seguenti termini preferiti (PT): trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa Tabella riassuntiva per la terapia in associazione nel MM La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1). Tabella 2. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, desametasone, o melfalan e prednisone

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Comune
	Polmonite◊,◊◊, infezione delle vie respiratorie superiori◊, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, nasofaringite, faringite, bronchite◊, rinite	Polmonite◊,◊◊ , infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, cellulite◊, sepsi◊,◊◊, infezione polmonare◊◊, bronchite◊, infezione delle vie respiratorie◊◊, infezione delle vie urinarie◊◊, enterocolite infettiva
	Comune
	Sepsi◊,◊◊, infezione polmonare◊◊, infezione delle vie urinarie◊◊, sinusite◊
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non comune	Comune
	Carcinoma basocellulare^ ,◊ Carcinoma cutaneo squamocellulare^ ,◊*	Leucemia mieloide acuta◊, sindrome mielodisplastica◊, carcinoma cutaneo squamocellulare^ ,◊,**
		Non comune
		Leucemia acuta a cellule T◊, carcinoma basocellulare^ ,◊, sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Molto comune
	Neutropenia^ ,◊,◊◊, trombocitopenia^ ,◊,◊◊, anemia◊, disturbo emorragico^, leucopenie, linfopenia	Neutropenia^ ,◊,◊◊, trombocitopenia^ ◊,◊◊, anemia◊, leucopenie, linfopenia
	Comune	Comune
	Neutropenia febbrile^ ,◊, pancitopenia◊	Neutropenia febbrile^ ,◊, pancitopenia◊, anemia emolitica
	Non comune	Non comune
	Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica	Ipercoagulazione, coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune
	Ipersensitività^
Patologie endocrine	Comune
	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Comune
	Ipokaliemia◊,◊◊, iperglicemia, ipoglicemia, ipocalcemia◊, iponatriemia◊, disidratazione◊◊, diminuzione dell’appetito◊◊, diminuzione del peso	Ipokaliemia◊,◊◊, iperglicemia, ipocalcemia◊, diabete mellito◊, ipofosfatemia, iponatriemia◊, iperuricemia, gotta, disidratazione◊◊, diminuzione dell’appetito◊◊, diminuzione del peso
	Comune
	Ipomagnesiemia, iperuricemia, ipercalcemia
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Comune
	Stato depressivo, insonnia	Stato depressivo, insonnia
	Non comune
	Perdita della libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Molto comune
	Neuropatie periferiche◊◊, parestesia, capogiri◊◊, tremore, disgeusia, cefalea	Neuropatie periferiche◊◊
	Comune	Comune
	Atassia, disturbi dell’equilibrio, sincope◊◊, nevralgia, disestesia	Evento cerebrovascolare◊, capogiri◊◊, sincope◊◊, nevralgia
		Non comune
		Emorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale
Patologie dell'occhio	Molto comune	Comune
	Cataratta, visione offuscata	Cataratta
	Comune	Non comune
	Riduzione dell’acuità visiva	Cecità
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune
	Sordità (inclusa ipoacusia), tinnito
Patologie cardiache	Comune	Comune
	Fibrillazione atriale◊,◊◊, bradicardia	Infarto del miocardio (anche acuto)^ ,◊, fibrillazione atriale◊,◊◊, insufficienza cardiaca congestizia◊, tachicardia, insufficienza cardiaca◊,◊◊, ischemia miocardica◊
	Non comune
	Aritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari	Molto comune	Molto comune
	Eventi tromboembolici venosi^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^ ,◊,◊◊, ipotensione◊◊	Eventi tromboembolici venosi^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^ ,◊,◊◊
	Comune	Comune
	Ipertensione, ecchimosi^	Vasculite, ipotensione◊◊, ipertensione
		Non comune
		Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Comune
	Dispnea◊,◊◊, epistassi^, tosse	Sofferenza respiratoria◊, dispnea◊,◊◊, dolore pleuritico◊◊, ipossia◊◊
	Comune
	Disfonia
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Comune
	Diarrea◊,◊◊, costipazione◊, dolore addominale◊◊, nausea, vomito◊◊, dispepsia, bocca secca, stomatite	Emorragia gastrointestinale^ ,◊,◊◊, ostruzione dell’intestino tenue◊◊, diarrea◊◊, costipazione◊, dolore addominale◊◊, nausea, vomito◊◊
	Comune
	Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)^ , ◊◊, disfagia
	Non comune
	Colite, infiammazione del cieco
Patologie epatobiliari	Molto comune	Comune
	Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata	Colestasi◊, epatotossicità, danno epatocellulare◊◊, alanina aminotransferasi aumentata, test di funzionalità epatica alterati◊
	Comune	Non comune
	Danno epatocellulare◊◊, test di funzionalità epatica alterati◊, iperbilirubinemia	Insufficienza epatica^
	Non comune
	Insufficienza epatica^
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Comune
	Rash◊◊, prurito	Rash◊◊
	Comune	Non comune
	Orticaria, iperidrosi, cute secca, iperpigmentazione della cute, eczema, eritema	Eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco◊◊
	Non comune
	Eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco◊◊, depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Comune
	Debolezza muscolare◊◊, spasmi muscolari, dolore osseo◊, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena◊, ◊◊), dolore alle estremità, mialgia, artralgia◊	Debolezza muscolare◊◊, dolore osseo◊, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena◊, ◊◊)
	Comune	Non comune
	Gonfiore articolare	Gonfiore articolare
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Non comune
	Insufficienza renale (anche acuta)◊, ◊◊	Necrosi tubulare renale
	Comune
	Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria
	Non comune
	Sindrome di Fanconi acquisita
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Comune
	Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Molto comune
	Affaticamento◊,◊◊, edema (incluso edema periferico), piressia◊,◊◊, astenia, malattia similinfluenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi)	Affaticamento◊,◊◊
	Comune	Comune
	Dolore toracico◊,◊◊, letargia	Edema periferico, piressia◊,◊◊, astenia
Esami diagnostici	Molto comune
	Fosfatasi alcalina ematica aumentata
	Comune
	Aumento della proteina C-reattiva
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune
	Cadute, contusione^

^◊◊ Reazioni avverse segnalate come serie negli studi clinici in pazienti affetti da NDMM trattati con lenalomide in associazione con bortezomib e desametasone ^{^}Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate ^◊ Reazioni avverse segnalate come serie negli studi clinici in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con lenalomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone + Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci serie * Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli ** Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli Tabella riassuntiva per la monoterapia Le tabelle seguenti sono state compilate sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali nella monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare. Tabella 3. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide#

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Molto comune
	Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊	Polmonite◊
		Comune
		Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, bronchite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Molto comune
	Trombocitopenia^ ,◊, neutropenia^ ,◊, leucopenie	Trombocitopenia^ ,◊, neutropenia^ ,◊, leucopenie
		Comune
		Neutropenia febbrile^ ,◊
Patologie endocrine	Molto comune
	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Comune
	Diminuzione dell’appetito	Iperglicemia◊, diminuzione dell’appetito
	Comune
	Sovraccarico di ferro, diminuzione del peso
Disturbi psichiatrici		Comune
		Alterazione dell’umore◊,≈
Patologie del sistema nervoso	Molto comune
	Capogiri, cefalea
	Comune
	Parestesia
Patologie cardiache		Comune
		Infarto del miocardio acuto^ ,◊, fibrillazione atriale◊, insufficienza cardiaca◊
Patologie vascolari	Comune	Comune
	Ipertensione, ematoma	Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^ ,◊
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune
	Epistassi
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Comune
	Diarrea◊, dolore addominale (anche superiore), nausea, vomito, costipazione	Diarrea◊, nausea, mal di denti
	Comune
	Bocca secca, dispepsia
Patologie epatobiliari	Comune	Comune
	Test di funzionalità epatica alterati	Test di funzionalità epatica alterati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Comune
	Rash, cute secca, prurito	Rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Comune
	Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico (inclusi dolore dorsale◊ e dolore alle estremità), artralgia, mialgia	Dolore dorsale◊
Patologie renali e urinarie		Comune
		Insufficienza renale◊
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Comune
	Affaticamento, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi piressia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea)	Piressia
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Comune
		Cadute

^{^}Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate ^◊Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sulle sindromi mielodisplastiche. ^≈L’alterazione dell’umore è stata osservata come evento avverso serio comune nello studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche; non è stata segnalata come evento avverso di grado 3 o 4. Algoritmo applicato per l’inserimento nell’RCP: Tutte le reazioni avverse al farmaco (ADR) acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 3 sono incluse nell’RCP europeo. Per queste ADR è stato eseguito un controllo supplementare della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 2 e, se la frequenza delle ADR nello studio di fase 2 era più elevata di quella registrata nello studio di fase 2, l’evento è stato inserito nell’RCP europeo alla frequenza osservata nello studio di fase 2. ^# Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche: • Studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo per regime posologico iniziale con comparsa in almeno 2 soggetti)) o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e placebo • Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo • Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo • Studio di fase 2 sulle sindromi mielodisplastiche o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide Tabella 4. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Comune
	Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, nasofaringite, polmonite◊	Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, polmonite◊
	Comune
	Sinusite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Comune
	Tumour Flare Reaction	Tumour Flare Reaction, carcinoma cutaneo squamocellulare^ ,◊, carcinoma basocellulare^ ,◊
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Molto comune
	Trombocitopenia^, neutropenia^ ,◊, leucopenie◊, anemia◊	Trombocitopenia^, neutropenia^ ,◊, anemia◊
	Comune	Comune
	Neutropenia febbrile^ ,◊	Neutropenia febbrile^ ,◊, leucopenie◊
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Comune
	Diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso, ipokaliemia	Disidratazione◊, iponatriemia, ipocalcemia
	Comune
	Disidratazione◊
Disturbi psichiatrici	Comune
	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Comune
	Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica	Neuropatia periferica sensoriale, letargia
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune
	Vertigine
Patologie cardiache		Comune
		Infarto del miocardio (anche acuto)^ ,◊, insufficienza cardiaca
Patologie vascolari	Comune	Comune
	Ipotensione◊	Trombosi venosa profonda◊, embolia polmonare^ ,◊, ipotensione◊
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Comune
	Dispnea◊	Dispnea◊
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Comune
	Diarrea◊, nausea◊, vomito◊, costipazione	Diarrea◊, dolore addominale◊, costipazione
	Comune
	dolore addominale◊
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Comune
	Rash (inclusa dermatite allergica), prurito	Rash
	Comune
	Sudorazione notturna, cute secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Comune
	Spasmi muscolari, dolore dorsale	Dolore dorsale, debolezza muscolare◊, artralgia, dolore alle estremità
	Comune
	Artralgia, dolore alle estremità, debolezza muscolare◊
Patologie renali e urinarie		Comune
		Insufficienza renale◊
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Comune
	Affaticamento, astenia◊, edema periferico, sindrome similinfluenzale (inclusi piressia◊, tosse)	Piressia◊, astenia◊, affaticamento
	Comune
	Brividi

^{^}Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate ^◊Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sul linfoma mantellare. Algoritmo applicato per il linfoma mantellare: • Studio di fase 2 controllato sul linfoma mantellare • Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo • Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo • Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo • Studio di fase 2 a braccio singolo sul linfoma mantellare• Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti Tabella riassuntiva delle reazioni avverse post-marketing In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal post-marketing. Tabella 5. Reazioni avverse segnalate nell’uso post-marketing nei pazienti trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Non nota	Non nota
	Infezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B	Infezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)		Raro
		Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non nota
	Emofilia acquisita
Disturbi del sistema immunitario	Non nota
	Rigetto di trapianto di organo solido
Patologie endocrine	Comune
	Ipertiroidismo
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Non nota
		Polmonite interstiziale
Patologie gastrointestinali		Non nota
		Pancreatite, perforazione gastrointestinale (incluse perforazioni di diverticoli, intestinali e dell’intestino crasso)^
Patologie epatobiliari	Non nota	Non nota
	Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colestatica^, epatite mista citolitica/colestatica^	Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Non comune
		Angioedema
		Raro
		Sindrome di Stevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica^
		Non nota
		Vasculite leucocitoclastica, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici^

^{^}Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate Descrizione di reazioni avverse selezionate Teratogenicità Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide. Neutropenia e trombocitopenia • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di neutropenia di grado 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005-02). La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di trombocitopenia di grado 3 o 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02). • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, neutropenia di grado 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura minore rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% vs 5,9%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nel braccio RVd rispetto al braccio Rd (0,0% vs 0,4%). Trombocitopenia di grado 3 o 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura maggiore rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs 9,4%). • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di neutropenia di grado 4 (8,5% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (15%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6% in Rd e Rd18 rispetto a 0,7% in MPT). Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (11%). • Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p), rispetto a MPp+p (7,8%). Si è osservata una più elevata frequenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+p). Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% in MPR+R/MPR+p) rispetto a MPp+p (13,7%). • Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). • Pazienti con sindromi mielodisplastiche Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (37% nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3). • Pazienti con linfoma mantellare Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti del braccio di controllo nello studio di fase 2). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti del braccio di controllo. Tromboembolia venosa Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso dell’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone o in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide (vedere paragrafo 4.5). In questi pazienti, la co-somministrazione di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi. Infarto del miocardio Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti. Disturbi emorragici I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi). Reazioni allergiche Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. Gravi reazioni cutanee Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee incluse SSJ, NTE e reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) associate all’uso di lenalidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide (vedere paragrafo 4.4). Secondi tumori primari In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. Leucemia mieloide acuta • Mieloma multiplo Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo HDM/ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone. • Sindromi mielodisplastiche Le variabili al basale comprendenti anomalie citogenetiche complesse e mutazione TP53 sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q (vedere paragrafo 4.4). Il rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 13,8% nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q, rispetto a1 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica, e del 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso. In un’analisi post-hoc di uno studio clinico condotto con lenalidomide in sindromi mielodisplastiche, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti IHC-p53-positivi e del 3,6% nei pazienti IHC-p53-negativi (p = 0,0038). Nei pazienti IHC-p53-positivi, è stato osservato un tasso inferiore di progressione a LMA tra coloro che avevano ottenuto una risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni (11,1%), rispetto ai non-responder (34,8%). Patologie epatiche Sono state osservate le seguenti reazioni avverse post-marketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica. Rabdomiolisi Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina. Disturbi della tiroide Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide). Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale Nello studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL-002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento. Nello studio di supporto MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4). Disturbi gastrointestinali Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.